Difuzni B-krupnoćelijski limfom (DBKL) je najčešći histološki podtip ne-Hočkinovog limfoma (NHL), sa učestalošću od približno 30% svih slučajeva kod odraslih. Bolest je obeležena izrazitom biološkom i kliničkom heterogenošću. Iako standardna imunohemioterapija na bazi antraciklina predstavlja temelj prve linije lečenja i ključ za postizanje dugotrajne remisije, značajan deo pacijenata doživljava rani relaps ili primarnu refraktarnost, što je povezano sa nepovoljnim ishodima. U kontekstu novih terapijskih modaliteta, uključujući ćelijsku terapiju usmerenu na CD19 antigen, tradicionalni prognostički indeksi (npr. IPI, eng. International Prognostic Index) sve više pokazuju ograničenu sposobnost precizne identifikacije pacijenata sa zaista visokim rizikom od neuspeha lečenja. Stoga je fokus savremene hematologije na razvoju i primeni preciznijih prognostičkih alata koji obuhvataju kliničke, genetičke i funkcionalne podatke radi efikasnije stratifikacije rizika i individualizacije terapijskog pristupa.

 

Alati za procenu rizika i kliničke implikacije

 

Precizna stratifikacija rizika u DBKL-u zahteva integraciju uspostavljenih kliničkih skorova, molekularne klasifikacije, kvalitativnih analiza slikovnih podataka i dinamičkih biomarkera (tečna biopsija).

 

A.     Klinički i integrativni prognostički indeksi

 

1. Međunarodni Prognostički Indeks (IPI) i Revidirani IPI (R-IPI): IPI ostaje klasični alat koji koristi pet faktora (starost >60 godina, povišena vrednost LDH, uznapredovali stadijum bolesti, ECOG PS >1, >1 ekstranodalne lokalizacije). Iako su IPI i R-IPI i dalje široko prihvaćeni, u eri savremenih terapija oni ne uspevaju precizno da izdvoje najugroženiju grupu pacijenata – onu čije je dugoročno preživljavanje manje od 50%.

2. NCCN-IPI (eng. National Comprehensive Cancer Network IPI): Ovaj revidirani indeks je najprecizniji klinički model u eri imunoterapije. On poboljšava stratifikaciju rizika detaljnom podelom starosnih kategorija i uključivanjem specifičnih ekstranodalnih lokalizacija visokog rizika (npr. koštana srž, CNS, jetra/GIT, pluća). Visokorizična grupa definisana NCCN-IPI indeksom ima 5-godišnje ukupno preživljavanje (eng. Overall Survival – OS) od približno 33–38%, čime se superiorno identifikuju pacijenti sa lošom prognozom.

    ◦ Klinička implikacija: kod svih pacijenata neophodno je, uz standardni IPI, navesti i NCCN-IPI skor, koji predstavlja temeljni klinički oslonac za procenu rizika.

3. Napredniji klinički nomogrami:

    ◦ Nomogramski prognostički indeks (NPI) integriše kliničke varijable sa biološkim markerima (npr. ekspresija BCL2, CD5) i brojem perifernih krvnih ćelija, postižući superiornu diskriminaciju (C-indeks 0.794) u poređenju sa IPI i NCCN-IPI (C-indeks 0.759 i 0.750).

    ◦ GELTAMO integrativni skor koristi starost, ECOG status, klinički stadijum, prisustvo velike tumorske mase (eng. Bulky disease), β2-mikroglobulin, širinu distribucije eritrocita (RDW) i odnos limfocita i monocita, izdvajajući ultra-visokorizičnu podgrupu sa 5-godišnjim OS od samo 24%.

4. Gerijatrijski prognostički indeks (GPI): Namenjen pacijentima ≥70 godina. Kombinuje funkcionalni status, komorbiditete (Charlson Comorbidity Index), starost, albumin i druge kliničke faktore. GPI je pokazao superiornu diskriminaciju (C-indeks 0.710) u odnosu na IPI/R-IPI/NCCN-IPI u ovoj kohorti.

5. Indeksi ishrane/inflamacije (HALP i GNRI): Jednostavni indeksi (HALP = hemoglobin × albumin × limfociti/trombociti) povezani su sa inferiornim preživljavanjem (HALP HR 2.32), naglašavajući značaj nutritivnog statusa kao prognostičkog faktora.

 

B.      Molekularna heterogenost i dinamički biološki markeri

 

1. Klasifikacija zasnovana na ćeliji porekla (eng. Cell-of-origin – COO): ABC podtip (povezan sa NF-κB aktivacijom) je povezan sa značajno lošijim ishodima (3-godišnji PFS 40–50%) u poređenju sa GCB podtipom (75%).

2. Visokorizični molekularni podtipovi (eng. high-grade B-cell lymphoma – HGBCL): Limfomi sa rearanžmanima MYC i BCL2 i/ili BCL6 (Double-Hit/Triple-Hit), klasifikovani kao HGBCL, povezani su sa agresivnim kliničkim tokom i lošim ishodima nakon standardne terapije.

3. Genetički prediktori rane progresije: Model baziran na mutacijama gena CD79B i PIM1, u kombinaciji sa povišenim LDH, postigao je AUROC 0.771 u predviđanju rane progresije, nadmašujući IPI.

4. Cirkulišuća tumorska DNK (eng. Circulating tumor DNA – ctDNA): Dinamičko merenje ctDNA omogućava rano predviđanje odgovora.

    ◦ Rani molekularni odgovor (eng. Early Molecular Response – EMR), definisan kao pad ctDNA ≥2−log nakon Ciklusa 1, i Veliki molekularni odgovor (eng. Major Molecular Response – MMR) (≥2.5−log nakon Ciklusa 2), nezavisno su povezani sa znatno boljim 24-mesečnim preživljavanjem bez događaja (eng. Event-Free Survival – EFS) (EMR 83% vs. 50% za ne-EMR).

    ◦ Klinička implikacija: ctDNA je obećavajući marker za praćenje molekularnog odgovora, pružajući prognostičku vrednost koja nadmašuje IPI i interim PET. Visok nivo ctDNA pre ćelijske terapije predviđa lošije ishode.

 

C.     Imidžing i kvantitativne PET metrike

 

1. Ukupni metabolički volumen tumora (eng. Total Metabolic Tumor Volume – TMTV): TMTV i ukupna lezijska glikoliza (eng. Total Lesion Glycolysis – TLG) pri inicijalnoj evaluaciji predstavljaju nezavisne prediktore preživljavanja. Visok TMTV povezan je sa kraćim preživljavanjem bez progresije bolesti uz multivarijabilni HR 1.71. Kao granične vrednosti (cut-off) definisane su 366 cm³ za TMTV i 3004 g za TLG.

2. Međunarodni metabolički prognostički indeks (eng. International Metabolic Prognostic Index – IMPI): Ovaj indeks objedinjuje metabolički volumen tumora i parametre diseminacije bolesti. Time se postiže dodatna prognostička vrednost u odnosu na standardne kliničke indekse, što omogućava preciznu identifikaciju podgrupa pacijenata sa izrazito lošim preživljavanjem.

3. Interim PET (PET evaluacija tokom lečenja): Tipično se izvodi nakon 2–4 ciklusa. Ima visoku negativnu prediktivnu vrednost (NPV), koja često prelazi 80%. Kvantitativni pristupi (npr. smanjenje SUVmax ≥66%) pružaju bolju prognostičku procenu u odnosu na isključivo vizuelnu analizu (Deauville skor).

    ◦ Klinička implikacija: Interim PET je snažan prognostički marker, ali se ne preporučuje automatska modifikacija terapije isključivo na osnovu njegovih nalaza van kliničkih studija.

 

D.     Procena rizika za CNS

 

1. CNS-IPI: Koristi šest kliničkih parametara (uključujući zahvaćenost bubrega ili nadbubrežnih žlezda) za stratifikaciju rizika od relapsa u CNS. Pacijenti sa visokim rizikom (4–6 faktora) imaju 2-godišnju stopu CNS relapsa od približno 12%. Zahvaćenost bubrega ili nadbubrežnih žlezda su snažni prediktori diseminacije u CNS.

2. Molekularni prediktori rizika: ABC podtip, kao i prisustvo mutacija gena MYD88 i/ili CD79B, nezavisno su povezani sa povećanim rizikom od CNS relapsa.

3. Klinička implikacija: Odluka o CNS profilaksi ostaje individualizovana. Preporučuje se za pacijente sa visokim CNS-IPI skorom ili zahvaćenošću ekstranodalnih lokalizacija visokog rizika (npr. testis, bubreg).

 

Kliničke implikacije i algoritamska primena

 

Strategija lečenja mora biti prilagođena riziku i biološkim karakteristikama pacijenta:

1. Prva linija, uznapredovali stadijum: Standardni režim imunohemioterapije (ciklus na 21 dan) je referentni standard. Međutim, za selektovane pacijente sa višim rizikom (IPI ≥ 2), pojačani režim prve linije (u kojem je vinkristin zamenjen ciljanim agensom) predstavlja prihvaćenu opciju prve linije koja nudi poboljšanje preživljavanja bez progresije (2-godišnji PFS 76.7% vs. 70.2%).

2. R/R DBKL:

    ◦ Rani relaps ili primarna refrakternost: Ćelijska terapija usmerena na CD19 antigen je superiorna u drugoj liniji u odnosu na standardnu hemoimunoterapiju praćenu HDT/ASCR (eng. High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Rescue – HDT/ASCR), sa znatno boljim stopama kompletnog odgovora (eng. Complete response – CR) i preživljavanja bez događaja (EFS).

    ◦ Kasni relaps ili hemosenzitivna bolest: HDT/ASCR ostaje potencijalno kurativna opcija, pri čemu PET-negativni status pre transplantacije predviđa značajno bolje rezultate.

    ◦ Post-ćelijska terapija ili pacijenti koji nisu kandidati za transplantaciju: Bispecifična antitela pružaju efikasne opcije sa stopama ukupnog odgovora (eng. Objective Response Rate – ORR) od 52–63% i stopama kompletnog odgovora (CR) od 39–40%.

 

Zaključak

NCCN-IPI je i dalje klinički kamen temeljac u proceni rizika DBKL-a. Međutim, postizanje maksimalne prognostičke preciznosti i osiguravanje biološki vođenog lečenja zahteva obaveznu integraciju kliničkih skorova sa molekularnim karakteristikama (COO, HGBCL status), kvantitativnim metrikama tumorskog volumena iz PET/CT snimanja (TMTV, IMPI) i, sve više dinamičkim biomarkerima (ctDNA EMR/MMR). Dok su napredni terapijski modaliteti redefinisali lečenje relapsne/refraktarne bolesti, budući napori moraju biti usmereni na prospektivnu, multi-institucionalnu validaciju ovih novih multimodalnih prognostičkih modela, kao i na standardizaciju pragova PET i ctDNA za rutinsku kliničku primenu.