Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) je najčešći podtip nehočkinskih limfoma. Spada u agresivne bolesti koja se primenom standardne imunohemioterapije u vidu R-CHOP protokola može izlečiti u oko 60% bolesnika.⁽¹⁾ Relaps u centralni nervni sistem (CNS) se javlja obično unutar 6-8 meseci od postavljanja dijagnoze odnosno tokom ili nakon završetka terapije, u oko 5% bolesnika.^(1-4) Širenje limfoma u CNS može biti hematogeno, perineuralno ili percontinuitatem, a najčešće je zahvaćen parenhim mozga.⁽³⁾ Druge lokalizacije, poput leptomeningi, oka i likvora su ređe.

Prognoza relapsa bolesti u CNS je veoma loša uprkos primeni intenzivne terapije.⁽³⁾ Prema retrospektivnim studijama zasnovanim na podacima iz kliničke prakse, medijana ukupnog preživljavanja je 6-12 meseci.⁽³⁾ Najbolji rezultati se postižu kod bolesnika koji mogu da podnesu intenzivne protokole praćene visokodoznom hemioterapijom i autolognom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze.⁽³⁾ Stoga, akcenat je na prepoznavanju rizičnih bolesnika koji imaju indikaciju za profilaksu odnosno na definisanju optimalnog terapijskog pristupa u CNS profilaksi.⁽⁴⁾

Na rizik od CNS relapsa utiču različite kliničko-laboratorijske i biološke karakteristike bolesti. Na kliničko - laboratorijskim karakteristikama je zasnovan validovani, ali nedovoljno specifičan prognozni indeks CNS-IPI.^(4,5) On obuhvata starost bolesnika, klinički stadijum, vrednost laktat dehidrogenaze (LDH), broj ekstranodalnih lokalizacija bolesti, nadbubrežnu i bubrežnu lokalizaciju i performans status bolesnika. Prema ovom skoru, rizik može biti nizak, srednji i visok, a ukupni dvogodišnji rizik od CNS relapsa u ovim grupama je 0.6%, 3.4% i 10.2%.⁽⁵⁾ Takođe, lokalizacija bolesti u testisima i dojkama, kao i tri ili više ekstranodalnih lokalizacija prema rezultatima retrospektivnih studija povećavaju rizik od CNS relapsa.⁽⁴⁾ Uterus, kostna srž i epiduralni prostor najverovatnije nisu nezavisni prediktori relapsa u CNS.⁽⁴⁾ Od bioloških karakteristika tumora, poreklo ćelija van germinativnog centra, tj. ABC (Activated B Cell, eng.), ekspresija CD5 koja je češća kod ABC porekla ćelija, i high grade limfomi imaju povišen rizik od CNS relapsa.^(1,4)

Kod bolesnika koji imaju jedan ili više nabrojanih faktora rizika za CNS bolest, trebalo bi sprovesti dijagnostiku u vidu MR pregleda mozga i protočne citometrije likvora radi utvrđivanja prisustva inicijalne infiltracije CNS-a koja bi zahtevala drugačiju terapiju u odnosu na standardni R-CHOP koji nedovoljno prolazi hematoencefalnu barijeru.^{(1, 2, 4)}

Ukoliko inicijalno nema infiltracije CNS-a, postavlja se pitanje kod kojih bolesnika je indikovana CNS profilaksa kao i koju terapiju primeniti. Imajući u vidu da se donošenje ovih odluka zasniva na retrospektivno dobijenim podacima studija, stavovi vodećih međunarodnih udruženja nisu u potpunosti usaglašeni.

ESMO (European Society of Medical Oncology, eng.) i NCCN (National Comprehensive Cancer Network, eng.) predlažu da se profilaksa razmotri kod bolesnika sa visokim rizikom od CNS relapsa po CNS-IPI skoru, kod high grade limfoma, limfoma testisa, ekstranodalne lokalizacije u bubrezima, nadbubrezima i dojkama i primarnog kutanog DBKL, nožni tip.^(6,7) Podeljena su mišljenja po pitanju vrste profilaktičke terapije. Tradicionalno najčešće primenjivana intratekalna terapija (IT) metotreksatom (MTX) i/ili citozarom (AraC) prema podacima iz retrospektivnih studija nije uticala na smanjenje učestalosti CNS relapsa.^(1,4) Moguće objašnjenje je slaba penetracija IT u parenhim mozga kao najčešće lokalizacije relapsa.⁽⁴⁾ IT je indikovana u sprečavanju leptomeningealne propagacije bolesti i u terapiji limfoma testisa u kombinaciji sa visokim dozama metotreksata (HD-MTX).⁽¹⁾ Sistemska terapija HD-MTX prolazi hematoencefalnu barijeru u terapijskim koncentracijama te je u poslednjih 10 godina dosta primenjivana u cilju CNS profilakse u kombinaciji sa standardnim R-CHOP protokolom.⁽⁴⁾ Rezultati studije Wilsona i saradnika nisu pokazali značajnu razliku u efikasnosti terapije HD-MTX date tokom ili nakon standardne R-CHOP terapije, ali je terapija HD-MTX primenjena između ciklusa R-CHOP-a dovodila do značajnog odlaganja terapije zbog toksičnosti kod oko petine bolesnika.⁽⁸⁾ Međutim, efikasnost HD-MTX u prevenciji CNS relapsa nije potvrđena studijama publikovanim u poslednje četiri godine.⁽⁴⁾ Nije bilo značajne razlike u 5-ogodišnjoj kumulativnoj incidenciji CNS relapsa između bolesnika lečenih HD-MTX i onih koji nisu primali profilaktičku terapiju, kao ni razlike u efikasnosti terapije HD-MTX u odnosu na IT-MTX.^(9,10) NCCN vodič iz 2023. godine navodi da je uloga CNS profilakse i dalje kontroverzna, ali se može razmotriti kod visokorizičnih bolesnika.⁽⁷⁾ Ukoliko se donese odluka o primeni profilakse, vodič preporučuje HD-MTX (3-3.5g/m² 2-4 ciklusa) i/ili IT-MTX i/ili AraC (4-8 doza) tokom ili nakon terapije.⁽⁷⁾

S toga, u nedostatku prospektivnih randomizovanih studija, CNS profilaksa kod DBKL ostaje “aktuelna tema” a donošenje odluke zahteva individualizovanu procena za svakog bolesnika.

Doc. dr Ivanka Perčić