Folikularni limfom (FL) predstavlja drugu najčešću B-ćelijsku neoplazmu u zemljama zapadne Evrope i SAD, nakon difuznog B krupnoćelijskog limfoma. Istorijski, u pitanju je neizlečiva bolest, međutim, sa prosečno dugim periodom preživljavanja bez progresije (PFS) i prosečnim ukupnim preživljavanjem dužim od 10 godina. Napredak u oblasti molekularnih i genetskih istraživanja doprineo je boljem razumevanju etiopatogeneze FL, ali i doveo do promena u klasifikaciji. Prema poslednjoj klasifikaciji limfoidnih neoplazmi od strane Svetske zdravstvene organizacije (WHO-HAEM5), pod kapom folikularnih limfoma našlo se nekoliko entiteta, kao što su in-situ FL, pedijatriski tip FL, duodenalni tip FL i folikularni limfom kao najčešći podtip koji, opet, ima tri svoja podtipa, među kojima je najčešći klasični FL. Ovom klasifikacijom klasični FL definisan je makar delimično folikularnim tipom rasta i prisustvom translokacije t(14:18) i fuzije IGH::BCL2, a obuhvata ranije poznati FL gradusa 1, 2 i 3A koje nova klasifikacija ne poznaje kao relevantne. Folikularni limfom gradusa 3B u novoj klasifikaciji prepoznat je kao podtip pod imenom folikularni krupnoćelijski B limfom i podrazumeva agresivnu bolest.
Dijagnostika podrazumeva histopatološku i imunohistohemijsku analizu adekvatno dobijenog uzorka tumorskog tkiva pri čemu se savetuje eksciziona biopsija, ređe, u slučaju potrebe, “CORE” biopsija zbog nedostupnosti npr. retroperitonealne mase, dok se obeshrabruje primena tzv. FNAB biopsije. U određivanju stadijuma bolesti sve više se akcentuje važnost pozitron-emisione tomografije – kompjuterizovane tomografije (PET-CT), dok se biopsija koštane srži polako napušta, imajući u vidu rezultate nekoliko studija (najveća na 1000 pacijenata) koji ukazuju da ova procedura ne doprinosi prognozi niti menja ishod terapijske procene kod prethodno lečenih pacijenata. Stratifikacija pacijenata prema riziku od neuspeha terapije sprovodi se pomoću ustaljnog FL internacionalnog prognostičkog indeksa (FLIPI) i njegovim unapređenim varijantama FLIPI 2 i PRIMA-FLIPI, dok u relapsu bolesti, progresija unutar dve godine od prve linije terapije (POD24) predstavlja prediktor kraćeg preživljavanja, a muški pol, performans status 2+, povišen beta-2 mikroglobulin i visok FLIPI povezani su sa povećanim rizikom od POD24. Ovi pacijenti su kandiati za nove terapijske pristupe uključujući T ćelije sa himernim receptorom za antigen (CAR-T) i bispecifična antitela. Nedavno objavljen prognostički skor m7-FLIPI rezultat je uključivanja 7 gena u postojeći FLIPI, međutim, još uvek bez željenih kliničkih implikacija zbog ograničenih mogućnosti većine centara.
Većina pacijenata na prezentaciji je u uznapredovaloj fazi bolesti (Ann Arbor klinički stadijum (CS) III ili IV), dok 10-15% ima ograničenu bolest. Pacijenti u I i/ili II CS leče se radioterapijom (RT) 24-30Gy ili kombinacijom monoterapije anti-CD20 monoklonskog antitela i RT. Nedavno objavljeni rezultati jedne studije pokazali su odličan efekat primene kombinovane terapije anti-CD20 monoklonskim antitelom i malim dozama RT od 2 x 2Gy. Rani stadijumi sa “bulky” tumorskom masom i nepovoljnim prognostičkim faktorima kandidati su za sistemsko lečenje. Kada su u pitanju pacijenti sa uznapredovalim stadijumima bolesti standard lečenja je imunohemioterapija - anti-CD20 monoklonsko antitelo u kombinaciji sa nekim od hemioterapijskih protokola (CHOP, Bendamustin ili CVP) uz terapiju održavanja kod pacijenata sa dobrim odgovorom na dva meseca tokom dve godine. Ukoliko pacijenti u uznapredovalom stadijumu imaju malu tumorsku masu i nemaju znake aktivne bolesti kandidati su za praćenje. Ove godine prezentovani su ažurirani podaci iz SWOG-0016 studije koji govore u prilog “funkcionalnog izlečenja”, odnosno stanja bez bolesti kod 40% pacijenata lečenih imunohemio ili imunoradioterapijom nakon medijane praćenja od 15,5 godina. Dugotrajno praćenje pacijenata iz RELEVANCE studije pokazalo je podjednaku efikasnost imunohemioterapije i kombinacije rutiksimaba i lenalidomida u prvoj liniji lečenja. FOLL12 studija je dokazala da nema efekta koristiti procenu PET-CT pregledom i određivanje minimalne rezidualne bolesti kao faktore na osnovu kojih bi se donosila odluka o primeni terapije održavanja nakon kompletirane imunohemioterapije. Zamena jednog anti-CD20 monoklonskog antitela drugim u kombinaciji sa hemioterapijom dovodi do produženja PFS, ali ne i ukupnog preživljavanja.
U relapsu bolesti kod senzitivnih pacijenata može se ponoviti imunohemioterapija sa drugim hemioterapijskim režimom u odnosu na inicijalni, s tim da se savetuje i terapija održavanja na 3 meseca tokom 2 godine. Sve više značaja se daje prognostičkom parametru POD24 koji identifikuje pacijente sa značajno lošijim ishodom kod kojih se savetuje primena visokodozne terapije sa autolognom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze ili manje agresivnih inovativnih terapijskih pristupa poput CAR-T ćelija, odnosno bispecifičnih anti-CD3/CD20 antitela. Ovakvi terapijski pristupi dali su ohrabrujuće rezultate u prvim kliničkim studijama faze 1 i 2 kod visokorizičnih pacijenata koji su prethodno lečeni sa 2 ili više terapijskih linija. Svoje mesto u lečenju folikularnog limfoma traže i mali molekuli, poput inhibitora Bruton tirozin kinaze, kako u prvoj liniji, tako i u relaps/refraktarnih (R/R) pacijenata.
Folikularni limfom i dalje se smatra neizlečivom bolešću, iako je identifikovana značajna subpopulacija pacijenata kod kojih se postiže tzv. funkcionalno izlečenje nakon prve terapijske linije. Molekularno-genetska profilacija bolesti je značajno napredovala, ali još uvek bez jasnih kliničkih implikacija. Najveći izazov ostaju pacijenti sa kratkotrajnim remisijama ili izostankom odgovora na prvu liniju terapije, u kom slučaju se nade polažu u nove terapijske pristupe, u prvom redu bispecifična antitela i CAR-T ćelije. Pitanje sekvenciranja različitih terapijskih opcija kod R/R FL ostaje otvoreno do daljnjeg.
Vojin Vuković1,2
1Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu
Reference:
1. Kurz KS, Kalmbach S, Ott M, Staiger AM, Ott G, Horn H. Follicular Lymphoma in the 5th Edition of the WHO-Classification of Haematolymphoid Neoplasms-Updated Classification and New Biological Data. Cancers (Basel). 2023 Jan 27;15(3):785.
2. Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, Salles G, Ladetto M, Tonino SH, et al; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):298-308.
3. Ladetto M, Dreyling M. EHA Endorsement of ESMO Clinical Practice Guidelines for Newly Diagnosed and Relapsed Follicular Lymphoma. Hemasphere. 2021 Apr 21;5(5):e559.
4. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, Araujo IBO, Berti E, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720-1748. Epub 2022 Jun 22. Erratum in: Leukemia. 2023 Sep;37(9):1944-1951.
5. Friedberg JW. Update on follicular lymphoma. Hematol Oncol. 2023 Jun;41 Suppl 1(Suppl 1):43-47.
6. Casulo C, Dixon JG, Le-Rademacher J, Hoster E, Hochster HS, Hiddemann W, et al. Validation of POD24 as a robust early clinical end point of poor survival in FL from 5225 patients on 13 clinical trials. Blood. 2022 Mar 17;139(11):1684-1693.
7. Morschhauser F, Nastoupil L, Feugier P, Schiano de Colella JM, Tilly H, Palomba ML, et al. Six-Year Results From RELEVANCE: Lenalidomide Plus Rituximab (R2) Versus
Rituximab-Chemotherapy Followed by Rituximab Maintenance in Untreated Advanced Follicular Lymphoma. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3239-3245.
8. Luminari S, Manni M, Galimberti S, Versari A, Tucci A, Boccomini C, et al; Fondazione Italiana Linfomi. Response-Adapted Postinduction Strategy in Patients With Advanced-Stage Follicular Lymphoma: The FOLL12 Study. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):729-739.