Hemofilija A i B su retki, X recesivno nasledni poremećaji koagulacije, uzrokovani potpunim ili delimičnim nedostatkom faktora koagulacije VIII (FVIII) ili IX (FIX). Kod dece i odraslih sa teškom hemofilijom (tj. nivoi FVIII ili FIX u plazmi <1 UI/dL), krvarenje u zglobovima (hemartroza) je najčešća klinička manifestacija, ali podaci iz literature ukazuju da se mogu (iako ređe) javiti i kod pacijenata sa umerenim (nivoi faktora u plazmi od 1-5 UI/dL) ili blagim oblikom bolesti (nivoi faktora u plazmi >5 UI/dL).(1)
Savremeno lečenje obolelih od hemofilije, veća dostupnost plazmatskih ili rekombinatnih faktora, njihova profilaktička primena smanjuje učestalost krvarenja u zglobove i mogućnost nastanka hemofilične artropatije. Takodje uvođenje nefaktorskih zamenskih lekovaznačajno je poboljšalo kvalitet života pacijenata i mogućnost primene terapije.(2)
Ovi podaci su doveli do promene cilja lečenja od povećanja očekivanog životnog veka do prevencije oštećenja zglobova i zaštite od krvarenja u zglobovima i hemofilične artropatije.(3) Međutim, uprkos primeni profilaktičkih režima lečenja, određeni broj pacijenata i dalje doživljava probojna krvarenja koja su ponekad klinički očigledna, ali mogu biti i subklinička - neprepoznate epizode krvarenja koje su povezane sa rizikom od progresije oštećenja zglobova.(4)
Hemofilična artropatija može biti rezultat jednog krvarenja ili ponavljanih krvarenja. Obično se postepeno razvija od hemartroze do hronično sinovitisa i proširene erozije zglobne površine, koje kulminiraju u završnoj fazi destrukcijom zgloba, hroničnom hemofiličnom artropatijom, koja se često manifestuje tokom druge decenije života, posebno ako je profilaktička terapija nedostupna ili neadekvatna. Krvarenje u mišić može dovesti do deformiteta zglobova i kontraktura, posebno sa krvarenjima unutar psoasnog mišića ili gastroknemiusa. Fiksne fleksione kontrakture uzrokuju gubitak pokreta i značajno funkcionalno oštećenje i stoga ih treba sprečiti. Kako se artropatija pogoršava, obim pokreta često se smanjuje zbog progresivne fibroze sinovija i kapsula. Kako zglob postaje ankilozan (ukočen), može doći do smanjenja ili gubitka bola.(5)
Prva epizoda hemartroze se tipično javlja kod dece obolele od hemofilije posle prve godine i uglavnom zavisi od težine nedostatka faktora. Krvarenje uglavnom pogađa velike zglobove kao što su kolena, laktovi ili skočni zglobovi, pri čemu su zglobovi dominantne strane koji nose težinu često pogođeni kada deca počinju da hodaju.(6,7) Hrskavica se progresivno oštećuje taloženjem gvožđa i delovanjem lizozomalnih enzima i proinflamatornih citokina, koje proizvodi upaljena sinovija, što na kraju dovodi do formiranja subartikularne koštane ciste. Ponovljene hemartroze su odgovorne za razvoj sinovijalne hiperplazije i angiogeneze, uz dalje krvarenje koje se javlja u lomljivom i zadebljanom sinovijumu. Krvarenje u zglobu rasteže zglobnu kapsulu i ligamente i dovodi do nestabilnosti zgloba, koje se pogoršava jer se smanjuje pokretljivost zglobova zbog bola, što izaziva slabost periartikularnih mišića. U naprednijim stadijumima, zglob je grubo oštećen gubitkom hrskavice i sklerozom subhondralne kosti, što dodatno ograničava kretanje i dovodi do krepitusa i deformiteta. Otok i izliv mekih tkiva su retki, a kontraktura zglobova nastaje usled retrakcije mišića i ankiloze kostiju, posebno ako su mišići slabi. Nivo bola varira i fluktuira, ali može biti veoma jak.(8)
Postoje dokazi da čak i jedna epizoda hemartroze može pokrenuti inflamatorni proces koji dovodi do zadebljanja sinovija i ireverzibiln angiogeneze, što dovodi do ponovnog krvarenja.(9) Profilaksa smanjuje učestalost krvarenja u svim uzrastima, ali se pokretljivost zgloba može sačuvati samo ako se započne rano, pre uzrasta od 3 godine.(10) Profilaktičko lečenje je superiornije od terapije u prevenciji bolesti zglobova i stoga ga treba započeti što pre i treba da se nastavi tokom celog života.(6) Literaturni podaci magnetne rezonance (MR) zglobova ukazuju da oštećenje zglobova se može naći kod oko 20% klinički asimptomatskih pacijenata čak i ako primaju profilaksu.(6) Pretpostavlja se da je to zbog subkliničkih krvarenja koja tiho cure ali su klinički asimptomatski nsu lečena jer nisu prepoznata.(11)
PATOFIZIOLOGIJA RAZVOJA HEMOFILIČNE ARTROPATIJE
Glavni predisponirajući faktori za rekurentnu hemartrozu i artropatiju su nivoi FVIII i FIX u plazmi, koji zavise od vrsta genskih mutacija. Međutim, pacijenti sa istom mutacijom često imaju različite fenotipove krvarenja. I drugi genetski poremećaji mogu uticati na krvarenja, kao što je nasledna trombofilija. Nasledna podložnost bržem napredovanju oštećenja zglobova može biti povezana sa polimorfizmom gena povezanih sa povećanjem proinflamatornih citokina kao što je tumor nekrozis faktor (TNF)-alfa(12)
Osetljivost na spontana krvarenja u zglobovima zavisi od bogate vaskularizacije sinovijalnih membrana, mehaničkog opterećenj kod prekomerne telesne mase i lokalne regulacije hemostaze.(13,14) Sinovijalne membrane čoveka istovremeno imaju nizak nivo tkivnog faktora (TF) i visok nivo inhibitora TF puta, koji smanjuju aktivaciju spoljašneg puta aktivacije koagulacije.(13,14) Nadalje, sinovijalna tečnost pacijenata sa hemofiličnom artropatijom sadrži visok nivo trombomodulina, kofaktora u aktivaciji antikoagulantnog faktora proteina C.(15) Hemartroza povećava broj sinovijalnih ćelija koje eksprimiraju urokinazu, aktivator plazminogena i faktor razgradnje inhibitora aktivatora plazminogena 1, što u zbiru povećava sinovijalni nivo plazmina, efektora proteaze fibrinolitičkog sistema.(16) Pored uticaja na nivo plazmina, urokinaz može imati druge štetne biološke efekte, kao što su stimulacija hemotakse, angiogeneze, proliferacija humanih sinovijalnih ćelija i oštećenja kostiju i hrskavice.
Patofiziologija hemofilične artropatije još nije potpuno razjašnjena. Ponavljana krvarenja u zglobovima dovode do dve glavne posledice: sinovitisa i osteohondralnog oštećenja, koji utiču jedni na druge i doprinose razvoju artropatije.(17,18)
Sinovitis: U normalnim zglobovima, nakon krvarenja kod traume, hemosiderin i feritin preuzimaju makrofagi- sinoviociti i vraćaju ih u cirkulaciju, ali kod pacijenata sa hemofilijom, hemartroza je praćena intracelularnim taloženjem produkata razgradnje krvi u sinovijalnim makrofagima, a u slučaju obilnog ili ponovljanog krvarenja, kapacitet sinovijalnog čišćenja je preopterećen, a to dovodi do akumulacije gvožđa (hemosiderina) i hiperplazije sinovijalne membrane.(7,19) U većini pacijenata sa hemofilijom i zglobnim krvarenjima u ranoj fazi hemofilične artropatije u sinoviji se javlja zapaljenje, povećan broj sinovijalnih resica i akumulacija gvožđa u makrofagima koja je veća od uočenog kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA).(20,21) Ponavljano krvarenje takođe izaziva stvaranje upale, citokini kao što su TNF-α, interferon-γ, interleukin-1β i interleukin-6, direktnim stimulisanjem ekspresije aktivatora receptora nuklearnog faktora-kB (RANK) ligandina (RANKL), dovode do hiperplazije sinovijalne membrane.(22-24) Sinovitis kod reumatoidnog artritisa se obično karakteriše leukocitnom infiltracijom koja uključuje makrofage, limfocitei plazma ćelije koje često formiraju ektopične leukocitne ćelijske infiltrate.(25,26) Međutim, ovi agregati nisu tipični u neinflamatornim stadijumima osteoartritisa ili u hemofičnoj artropatiji, koji se odlikuju višim stepenom fibroze.(27,28)
Osteohondralno oštećenje: U ranoj fazi artropatije, verovatno je osteohondralno oštećenje rezultat direktnog dejstva krvi i gvožđa na hondrocite. Krv je toksična za ljudsku hrskavicu nakon samo 2 dana(9) jer formiranje hemosiderina i hidroksil radikala dovodi do apoptoze hondrocita i poremećene obnove ekstracelularnog matriksa. Hrskavica dece koja rastu je podložnija ovoj vrsti oštećenja.(29) Uznapredovala faza hroničnog sinovitisa dodatno doprinosi osteohondralnom oštećenju zbog proizvodnje proinflamatornih citokina i proteaza.(30) Izmenjena lokalna homeostaza kostiju dovodi do povećane resorpcije kostiju i razvoja subhondralnog oštećenja.(31) Uznapredovali stadijumi hemofilične artropatije karakterišu mirni fibrotični sinovitis, razvoj malih šupljina u kostima i subhondralnh cisti, koje se obično primećuju mnogo kasnije kod pacijenata sa degenerativnim artropatijama kao što je osteoartritis.(28,32)
Reference:
1. Di Minno MN, Ambrosino P, Franchini M, Coppola A, Di Minno G. Arthropathy in patients with moderate hemophilia a: a systematic review of the literature. Semin Thromb Hemost. 2013;39:723-731.
2. Mannucci PM. Hemophilia therapy: the future has begun. Haematologica. 2020;105:545-553.
3. Manco-Johnson MJ, Soucie JM, Gill JC, Joint Outcomes Committee of the Universal Data Collection USHTCN. Prophylaxis usage, bleeding rates, and joint outcomes of hemophilia, 1999 to 2010: a surveillance project. Blood. 2017;129(17):2368-2374.
4. Wojdasiewicz P, Poniatowski ŁA, Nauman P, et al. Cytokines in the pathogenesis of hemophilic arthropathy. Cytokine Growth Factor Rev. 2018;39:71-91.
5. Poenaru DV , Patrascu JM , Andor BC , Popa I . Orthopaedic and surgical features in the management of patients with haemophilia . Eur J Orthop Surg Traumatol . 2014 ; 24 ( 5 ): 685 - 692.
6. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med. 2007;357:535-544.
7. van Vulpen LFD, Holstein K, Martinoli C. Joint disease in haemophilia: pathophysiology, pain and imaging. Haemophilia. 2018;24(Suppl 6):44-49.
8. Arnold WD, Hilgartner MW. Hemophilic arthropathy. Current concepts of pathogenesis and management. J Bone Joint Surg Am. 1977;59:287-305.
9. van Vulpen LF, van Meegeren ME, Roosendaal G, et al. Biochemical markers of joint tissue damage increase shortly after a joint bleed; an explorative human and canine in vivo study. Osteoarthritis Cartilage. 2015;23:63-69.
10. Manco-Johnson MJ, Soucie JM, Gill JC. Prophylaxis usage, bleeding rates, and joint outcomes of hemophilia, 1999 to 2010: a surveillance project. Blood. 2017;129:2368-2374.
11. Puetz J. Nano-evidence for joint microbleeds in hemophilia patients.
J Thromb Haemost. 2018;16:1914-1917.
12. Franchini M, Montagnana M, Targher G, et al. Interpatient phenotypic inconsistency in severe congenital hemophilia: a systematic review of the role of inherited thrombophilia. Semin Thromb Hemost. 2009;35:307-312.
13. Drake TA, Morrissey JH, Edgington TS. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis. Am J Pathol. 1989;134:1087-1097.
14. Brinkmann T, Kahnert H, Prohaska W, Nordfang O, Kleesiek K. Synthesis of tissue factor pathway inhibitor in human synovial cells and chondrocytes makes joints the predilected site of bleeding in haemophiliacs. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1994;32:313-317
15. Dargaud Y, Simpson H, Chevalier Y, et al. The potential role of synovial thrombomodulin in the pathophysiology of joint bleeds in haemophilia. Haemophilia. 2012;18:818-823.
16. Nieuwenhuizen L, Roosendaal G, Coeleveld K, et al. Haemarthrosis stimulates the synovial fibrinolytic system in haemophilic mice. Thromb Haemost. 2013;110:173-183.
17. Valentino LA, Hakobyan N, Enockson C, et al. Exploring the biological basis of haemophilic joint disease: experimental studies. Haemophilia. 2012;18:310-318.
18. Lafeber FP, Miossec P, Valentino LA. Physiopathology of haemophilic arthropathy. Haemophilia. 2008;14(Suppl 4):3-9.
19. Blobel CP, Haxaire C, Kalliolias GD, DiCarlo E, Salmon J, Srivastava A. Blood-induced arthropathy in hemophilia: mechanisms and heterogeneity. Semin Thromb Hemost. 2015;41:832-837.
20. Jiang J, Leong NL, Khalique U, Phan TM, Lyons KM, Luck JV Jr. Connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) in haemophilic arthropathy and arthrofibrosis: a histological analysis. Haemophilia. 2016;22:e527-e536.
21. Morris CJ, Blake DR, Wainwright AC, Steven MM. Relationship between iron deposits and tissue damage in the synovium: an ultrastructural study. Ann Rheum Dis. 1986;45:21-26.
22. Sen D, Chapla A, Walter N, Daniel V, Srivastava A, Jayandharan GR. Nuclear factor (NF)-κB and its associated pathways are major molecular regulators of blood-induced joint damage in a murine model of hemophilia. J Thromb Haemost. 2013;11:293-306.
23. Manetti M, Linari S, Romano E, et al. TNF-α/TNF-R system may represent a crucial mediator of proliferative synovitis in hemophilia A. J Clin Med. 2019;8:939.
24. Wen FQ, Jabbar AA, Chen YX, Kazarian T, Patel DA, Valentino LA. c-myc proto-oncogene expression in hemophilic synovitis: in vitro studies of the effects of iron and ceramide. Blood. 2002;100:912-916.
25. Baeten D, Demetter P, Cuvelier C, et al. Comparative study of the synovial histology in rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, and osteoarthritis: influence of disease duration and activity. Ann Rheum Dis. 2000;59:945-953.
26. Krenn V, Morawietz L, Burmester GR, et al. Synovitis score: discrimination between chronic low-grade and high-grade synovitis. Histopathology. 2006;49:358-364.
27. Haraoui B, Pelletier JP, Cloutier JM, Faure MP, Martel-Pelletier J. Synovial membrane histology and immunopathology in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1991;34:153-163.
28. Solimeno L, Goddard N, Pasta G, et al. Management of arthrofibrosis in haemophilic arthropathy. Haemophili. 2010;16(Suppl 5):115-120.
29. Roosendaal G, Tekoppele JM, Vianen ME, van den Berg HM, Lafeber FP, Bijlsma JW. Articular cartilage is more susceptibleto blood induced damage at young than at old age. J Rheumatol. 2000;27:1740-1744.
30. Roosendaal G, Vianen ME, Wenting MJ, et al. Iron deposits and catabolic properties of synovial tissue from patients with haemophilia. J Bone Joint Surg Br. 1998;80:540-545.
31. Melchiorre D, Milia AF, Linari S, et al. RANK-RANKL-OPG in hemophilic arthropathy: from clinical and imaging diagnosis to histopathology. J Rheumatol. 2012;39:1678-1686.
32. Martel-Pelletier J, Barr AJ, Cicuttini FM, et al. Osteoarthritis. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16072.