Angiogeneza je ključan proces za razvoj i funkciju tkiva, kako u normalnim, tako i u patološkim stanjima, a njen poremećaj je u osnovi mnogih bolesti od kojih boluje više od milijardu ljudi širom sveta[1]. Naš organizam kontroliše angiogenezu preciznom, balansiranom proizvodnjom faktora rasta i njihovih inhibitora u zdravom tkivu. Jedan od njih je i vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF). On je ključni faktor angiogeneze [2].
U oku, VEGF je važan faktor očne homeostaze[2]. Mogu ga proizvoditi ne samo vaskularne endotelne ćelije, periciti, već i neuroni i astrociti retine, Milerove ćelije, pigmentni epitel retine, pa čak i nepigmentovani cilijarni epitel[2,3]. Hipoksija je dokazan stimulans za povećanje produkcije VEGF-a[2,4]. Ona podstiče transkripciju VEGF, podstičuči na taj način angiogenezu kako bi se obnovilo snabdevanje tkiva kiseonikom i hranljivim materijama[5].
Značajno je pomenuti da VEGF ima i važnu ulogu u očuvanju hemato-retinalne barijere. Pokazano je da pojačana stimulacija VEGF pojačava adheziju leukocita za zidove krvnih sudova i povećava ekspresiju imunoglobulina, molekula adhezije vaskularnih ćelija-1 (ICAM-1) u retini i mozgu uzrokujući na taj način inflamaciju[4]. Vezivanjem inhibitora angiogeneze za VEGF oni sprečavaju njegovo vezivanje za receptore i time sprečavaju rast krvnih sudova i neovaskularizaciju, ali i indukuju regresiju patoloških krvnih sudova, stabilizuju normalne krvne sudove i sprečavaju curenje i prateći inflamatorni odgovor[6,7].
Važan faktor u patogenezi mnogih bolesti, pa i oftalmoloških je povećana ekspresija VEGF[2]. Početak XXI veka je obeležila ekspanzija angiogenih i anti-angiogenih lekova, a prvi registrovani lek za lečenje jednog oftalmološkog oboljenja, vlažne forme senilne degeneracije makule (SDM), FDA je odobrila 2004. godine. Od tada, lečenje oboljenja retine dobija sasvim novu perspektivu i dimenziju. Svakodnevno se objavljuju radovi koji se bave ovim problemom, menjaju se terapijski protokoli i indikacije, a na tržištu pojavljuju novi, efikasniji lekovi. Danas je anti-VEGF terapija moćno i efikasno oružje u borbi protiv oftalmoloških oboljenja kao što su: dijabetčki makularni edem (DME) i druge komplikacije u okviru dijabetičke retinopatije (DR), okluzije venskih krvnih sudova retine, centralne retinelne vene i njenih grana (CRVO i BRVO), senilne degeneracije makule (SDM), miopne makulopatije (MM) i drugih. Brojne studije su dokazale efikasnost i bezbednost primene inhibitora angiogeneze u lečenju ovih bolesti: studije CRUISE, BRAVO, COPERNICUS, GALILEO, VIBRANT za makularni edem nakon okluzije retinalne vene, RE-SOLVE, RESTORE, READ-2, DA VINCI,VIVID,VISTA, YOSEMITE, RHINE studije za dijabetički makularni edem i MARINA, ANCHOR, PIER, PRONTO, VISION, LEVEL, CATT, CLEAR-IT, TENAYA, LUCERNE studije za senilnu degeneraciju makule. Ovi agensi se uspešno primenjuju i u lečenju drugih oblika retinopatije, retinopatije nedonoščadi (retinopatije prematuriteta- ROP) i horoidalne neovaskularizacije uzrokovane oboljenjima kao što su angioidne strije, patološka miopija, traumatska ruptura horioidee ili histoplazmoza oka[8,9]. Antiangiogena terapija se koristi i za lečenje neovaskularizacije rožnjače[10,11], ali i u lečenju neovaskularnog glaukoma i kao moćan adjuvans u hirurgiji glaukoma[2,12,13].
U Srbiji antiangiogena terapija je prvi put primenjena “off label” 2006. godine na Klinici za očne bolesti Kliničkog centra Srbije, ali se i dan danas samo DME u striktno određenim indikacijama leči ovom terapijom o trošku Republičkog fonda za zdravstveno osiguranje.
Anti-VEGF terapija je danas jedan od najčešće primenjenih modaliteta lečenja u oftalmologiji svuda u svetu. Indikacije za upotrebu ove terapije su svakim danom sve šire, a istraživači i dalje tragaju za novim, efikasnijim lekovima sa dužim vremenom delovanja, ređom aplikacijom i drugim modalitetima primene ove izuzetno efikasne terapije.
Autorski tekst: Doc.dr Dijana Risimić, Klinika za očne bolesti KC Srbije, odeljenje medical retine. Medicinski fakultet Univerzitet u Beogradu
Reference:
1. The Angiogenesis Foundation 2015 Avaliable at: https://www.scienceofang2.org/ Last accessed date: January 2022
2. Tolentino M (2011): Systemic and ocular safety of intravitreal anti-VEGF therapies for ocular neovascular disease. Surv Oph-thalmol 56: 95-113
3. Chalam KV, Brar VS, Murthy RK (2014): Human ciliary epithelium as a source of synthesis and secretion of vascular endothelial growth factor in neovascular glaucoma. JAMA Ophthalmol 132: 1350-1354.
4. Kaur C, Foulds WS, Ling EA (2008): Hypoxia-ischemia and retinal ganglion cell damage. Clin Ophthalmol 2: 879-889
5. Kim M, Lee C, Payne R, et al. (2015): Angiogenesis in glaucoma filtration surgery and neovascular glaucoma: A review. Surv Ophthalmol 60: 524-535
6. Klein A, Loewenstein A (2016): Therapeutic monoclonal antibodies and fragments: Bevacizumab. Dev Ophthalmol 55: 232-245
7. Pożarowska D, Pożarowski P (2016):The era of anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) drugs in ophthalmology, VEGF and anti-VEGF therapy. Cent Eur J Immunol 41(3): 311-316
8. Al-Latayfeh M, Silva PS, Sun JK, Aiello LP (2012): Antiangiogenic therapy for ischemic retinopathies. Cold Spring Harb Perspect Med 2: a006411.
9. Andreoli CM, Miller JW (2007): Anti-vascular endothelial growth factor therapy for ocular neovascular disease. Curr Opin Ophthalmol 18: 502-508
10. Chang JH, Garg NK, Lunde E, et al. (2012): Corneal neovascularization: an anti-VEGF therapy review. Surv Ophthalmol 57: 415-429.
11. Bahar I, Yeung SN, Sella R, Slomovic A (2012): Anterior segment uses of bevacizumab. Curr Opin Ophthalmol 23: 303-316
12. Simha A, Braganza A, Abraham L, et al. (2013) Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular glaucoma. Review Cochrane Database Syst Rev 10: CD007920.
13. Xiong Q, Li Z, Li Z, et al. (2014): Anti-VEGF agents with or without antimetabolites in trabeculectomy for glaucoma: a meta-analysis. PLoS One 9: e88403.