Primena novih terapijskih opcija na polju imunoonkologije je u proteklih nekoliko godina iz osnova promenila pristup lečenju tumora. Bazirajući se na razumevanju interakcije karcinoma i imunskog sistema nastali su čekpoint inhibitori, a inicijalne indikacije za njihovu primenu kod melanoma i nesitnoćelijskog karcinoma pluća, proširile su se do različitih solidnih i hematoloških tumora.
Imunoterapija ima zadovoljavajući bezbednosni profil, ali nosi i specifične izazove, jer se tokom lečenja mogu se razviti brojni imunski uzrokovani neželjeni događaji ( immune-related adverse events – irAEs ), povezani sa direktnim efektima aktivacije limfocita protiv autoantigena u normalnim tkivima, ili indirektno narušavanjem imunološke tolerancije. Nezavisno od vrste imunoterapije, irAEs mogu zahvatiti bilo koji organ ili tkivo bolesnika, a najčešće zahvataju kožu, debelo crevo, endokrini sistem, jetru i pluća. Kupiranje toksičnosti razlikuje se u zavisnosti od zahvaćenog sistema organa i težine irAE, a sastoji se od primene kortikosteroida, odlaganja imunoterapije, a ređe i prestanka njene primene.
Da li i na koji način neželjeni efekti imunoterapije mogu uticati na ishode lečenja?
U dostupnoj literaturi raste broj podataka koji ukazuju da irAEs, čak i visokog gradusa, favorizuju dobar odgovor na imunoterapiju.
U prospektivnoj studiji Sunga i saradnika, pokazana je pozitivna korelacija između razvoja težih irAEs i objektivnog odgovora na imunoterapiju kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. Neželjeni događaji su zabeleženi kod polovine pacijenata (49/97, 51%), a irAEs ≥3 kod 7% pacijenata. Najčešći rani irAEs bili su atralgije (13%), dijareja/kolitis (12%) i raš kože (11%). Pacijenti sa irAEs gradusa ≥3 su imali bolji odgovor na terapiju u odnosu na pacijente sa irAEs niskog gradusa ili bez njih, 68% vs. 20%. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) je kod pacijenata bez irAEs iznosila 7.4 meseca, a kod pacijenata sa irAEs 1-2 gradusa, 15.7 meseci. Nasuprot ovim rezultatima, polovina pacijenata sa zabeleženim irAEs ≥3 je bila živa, te medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta. Prisustvo neželjenih događaja bilo kog gradusa je bilo udruženo i sa boljim preživljavanjem bez progresije (PFS), a pacijenti sa irAE ≥3 imali su bolji PFS od onih sa irAEs 1-2. Upotreba kortikosteroida nije uticala na PFS.
Grupa španskih istraživača došla je do sličnih rezultata, objavljenih na ovogodišnjem ESMO kongresu. Ispitivanjem je obuhvaćeno 138 pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. Neželjeni događaji su opisani kod 49% pacijenata, njih 12% je imalo irAEs gradusa 3-4. Najčešće zabeleženi irAEs bili su malaksalost (24%), raš kože (16%) i atralgije (15%). Prisustvo bilo kog stepena irAEs je bilo povezano sa boljim preživljavanjem bez progresije (medijana 18.07 mes vs 4.97 mes; HR 12.81; p < 0.001). Pacijenti sa irAEs gradusa ≥3 su imali duži PFS u odnosu na pacijente sa irAEs gradusa 1 ili bez irAEs (27.23 vs. 16.60 vs. 4.87 mes; HR 7.02; p < 0.001). Dakle, pojava irAE visokog stepena bila je povezana je sa boljim ishodima lečenja tumora, što ukazuje na vezu između efikasnosti lečenja i stepena imunološke aktivacije. Sličan trend je zabeležen i u studijama kod melanoma i karcinoma bubrežnih ćelija. Višestruke studije su opisale pacijente kod kojih je zbog irAE lečenje rano prekinuto, ali su oni ipak zadržali trajni antitumorski odgovor.
Rezultati ovih studija sugerišu da bi pacijenti koji tokom lečenja imunoterapijom razviju irAE ranog početka, posebno teži irAE, mogli predstavljati posebnu grupu kod koje se očekuje bolji terapijski efekat.
I u nedavno objavljenoj metaanalizi, kojom je analiziran 4971 ispitanik iz 30 studija, takođe je pokazano da pacijenti koji razvijaju irAEs imaju bolji PFS i OS u poređenju sa pacijentima bez irAEs. Rezultati ove metaanalize su pokazali da najveći benefit imaju pacijenti sa kožnim i endokrinim neželjenim efektima, lakšim stepenom irAEs i terapijom inhibitorima PD-1.
Mehanizam ili mehanizmi ove klinički važne asocijacije ostaju nejasni i zahtevaju dalje proučavanje. Bolje razumevanje uloge irAE u predviđanju imunološke aktivnosti protiv tumora, može pomoći u proceni odgovora, strategijama doziranja i praćenju lečenja.
Reference:
1. Sung M, Zer A, Leighl NB et al. Correlation of immune-related adverse events and response from immune checkpoint inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2020, 12(5): 2706–2712.
2. Ayala de Miguel P, Gallego JL, García IG et al. Correlation between development and grade of immune-related toxicities and outcomes during treatment with immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer patients 1331P, ESMO Congrress 2020.
3. Zhou X, Yao Z, Yang H et al. Are immune-related adverse events associated with the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with cancer? A systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2020, 87: 111
M-RS-00000399