Karcinom pluća
Upravljanje neželjenim efektima imunoterapije

 

Imunoterapija, sa posebnim fokusom na inhibitore kontrolnih tačaka imunskog odgovora (engl. Immune checkpoint inhibitors - ICIs), kao što su inhibitori PD-1, PD-L1 i CTLA-4, predstavlja revolucionaran pomak u lečenju brojnih maligniteta [1]. Međutim, smanjena aktivnost T-ćelija može dovesti do narušavanja imunološke tolerancije prema sopstvenim tkivima, rezultujući specifičnim, imunološki posredovanim neželjenim događajima (engl. immune-related adverse events - irAEs) koji se patofiziološki svrstavaju u autoimune fenomene [2]. Pravovremeno prepoznavanje i adekvatan menadžment irAE od presudnog su značaja u svakodnevnoj onkološkoj praksi, jer nelečene komplikacije mogu biti fatalne, dok pravilno vođenje pacijenta omogućava nastavak terapije i bolje ishode lečenja [3]. Podaci iz kliničke prakse i studija iz 2024. godine  sugerišu da je pojava irAE u korelaciji sa boljim ukupnim preživljavanjem (OS) i preživljavanjem bez progresije bolesti (PFS), te da primena kortikosteroida za rešavanje toksičnosti ne kompromituje dugoročnu efikasnost ICI terapije [4, 5].

 

Kliničke manifestacije ključnih irAE

Spektar irAE je širok i može zahvatiti bilo koji organski sistem. Simptomi se najčešće javljaju u prvih nekoliko nedelja do meseci od započinjanja terapije, ali su u preživljavanju nakon primene ICIs zabeleženi i takozvani hronični ili odloženi irAE, mesecima pa čak i godinama nakon obustave terapije [6].

 

Dermatološki neželjeni događaji

Dermatološke toksičnosti su po učestalosti prve i obično se najranije manifestuju, često unutar prve dve do četiri nedelje terapije [7].

  • Klinička slika: Najzastupljeniji su makulopapularni raš, pruritus i vitiligo. Ređe, ali životno ugrožavajuće komplikacije obuhvataju Stivens-Džonsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) [7].

  • Menadžment: Blagi oblici (Gradus 1 po CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) kriterijumima) tretiraju se topikalnim kortikosteroidima i oralnim antihistaminicima, bez prekida ICI. U slučaju Gradusa 3 ili suspekcije na SJS/TEN (Gradus 4), neophodan je trajni prekid imunoterapije, primena visokih doza intravenskih kortikosteroida i hitna hospitalizacija uz konsultaciju dermatologa [1, 7].

 

Gastrointestinalni neželjeni događaji

Kolitis i dijareja spadaju među najčešće razloge za prevremeni prekid ICI terapije, sa znatno većom incidencom kod primene anti-CTLA-4 antitela ili u kombinovanim protokolima [8].

  • Klinička slika: Simptomatologija varira od blage do umerene dijareje, sve do teškog kolitisa sa melenom, abdominalnim bolom, koji može progredirati u fatalnu perforaciju creva [8].

  • Menadžment: Isključivanje infektivnih agenasa (obavezno testiranje na toksine C. difficile i reaktivaciju CMV) predstavlja imperativ i prvi korak. Kod Gradusa 2 toksičnosti, ICI se privremeno obustavlja uz peroralno uvođenje kortikosteroida. Kod steroidno-refraktornih kolitisa (stanje bez kliničkog poboljšanja nakon 48-72h), evropske i američke onkološke smernice (ESMO 2022, NCCN 2024) preporučuju promptno uvođenje biološke terapije poput TNF-alfa blokatora ili antiagonista integrina [1, 9].

 

Endokrinološki neželjeni događaji

Za razliku od drugih imunoloških toksičnosti, endokrinopatije indukovane imunoterapijom su specifične po tome što su najčešće trajne, ireverzibilne prirode i zahtevaju doživotnu supstitucionu farmakoterapiju [10].

  • Klinička slika: Obuhvata hipofizitis (klasično vezan za anti-CTLA-4 lekove), tiroiditis (često sa inicijalnom prolaznom tireotoksikozom koja evoluira u trajnu hipotireozu) i ređe – brzoprogresivni dijabetes melitus tip 1, neretko de maskiran primarnom dijabetesnom ketoacidozom (DKA) [10, 11].

  • Menadžment: Upotreba visokih doza kortikosteroida ne menja prirodni, ireverzibilni tok oštećenja endokrinih žlezda (sa izuzetkom redukcije lokalnog edema kod teškog hipofizitisa sa kompresijom optičke hijazme). Osnova lečenja zasniva se na promptnoj i adekvatnoj hormonskoj supstituciji (levotiroksin, hidrokortizon, insulinski režim). Važno je napomenuti da se imunoterapija obično može bezbedno nastaviti (čak i nakon epizoda Gradusa 3 ili 4) nakon postizanja hormonske i metaboličke stabilnosti [1, 11].

 

Pulmološki neželjeni događaji (Pneumonitis)

Imunološki posredovan pneumonitis se javlja kod 3-5% pacijenata, ali nosi natprosečno visok rizik od mortaliteta usled respiratorne insuficijencije [12].

  • Klinička slika: Suvi kašalj, progresivna dispneja, febrilnost i hipoksija. Zlatni standard u dijagnostici je CT grudnog koša visoke rezolucije (HRCT) gde se dominantno vizualizuju "ground-glass" opacifikacije ili obrasci kriptogene organizujuće pneumonije (COP) [12].

  • Menadžment: Preporučuje se visok stepen kliničke sumnje. Kod simptomatskog pneumonitisa (Gradus 2 i viši), imunoterapija se bez odlaganja prekida. Glavna terapijska linija su visoke doze intravenskih kortikosteroida. U steroidno-refraktornim slučajevima obavezno je brzo dodavanje drugih imunosupresiva, antagonista intergina ili IVIG-a (intravenskih imunoglobulina) [1, 9, 12].

 

Kardiovaskularni i hepatični neželjeni događaji

Iako je incidenca fulminantnog miokarditisa niska (1-2%), ovo stanje beleži stopu mortaliteta koja doseže i 50%. Tretman podrazumeva urgentni prijem u koronarnu jedinicu, pulsne doze kortikosteroida (često i do 1 g/dan) uz brzo uključivanje drugih imunosupresiva/imunomodulatora ili antitimoocitnog globulina (ATG) kod najtežih formi [1, 13]. Imunološki posredovan hepatitis se uglavnom prezentuje asimptomatskim skokom transaminaza. Lečenje uključuje steroide i druge imunosupresive, ali su antagonisti integrina strogo kontraindikovani zbog rizika od direktne hepatotoksičnosti [1, 9].

 

Principi menadžmenta irAE u svakodnevnoj praksi

Uspešno upravljanje toksičnostima zahteva standardizovan pristup na nivou institucije, a prema usaglašenim NCCN (2024), ASCO i ESMO protokolima [1, 9, 14]:

  1. Prevencija i skrining: Neophodan je osnovni biološki skrining pre svake primene terapije (KKS, AST, ALT, bilirubin, TSH, fT4, kreatinin, glukoza). Edukacija pacijenta da prijavi naizgled benigne simptome (učestalije stolice, osip) krucijalna je za sprečavanje prelaska toksičnosti iz Gradusa 1 u Gradus 3 [14].

  2. Sistematično gradiranje po CTCAE:

    • Gradus 1: Kontinuirana primena ICIs uz simptomatsku terapiju (izuzetak su neurološki i kardiovaskularni ispadi) [9].

    • Gradus 2: Privremeno odlaganje ICIs ciklusa i uvođenje peroralnih kortikosteroida do oporavka na ≤ Gradus 1.

    • Gradus 3 i 4: Hospitalizacija, trajni prekid ICIs terapije, početak terapije i.v. kortikosteroidima i dodavanje "steroid-sparing" (alternativnih imunosupresivnih) agenasa (poput antagonista integrina ili antagonista interleukina-6) u slučaju izostanka povoljnog terapijskog odgovora u prva 72 sata [1, 14].

  3. Postepena redukcija lekova: Zbog rizika od flare-up (povratnog) efekta autoimunog odgovora, smanjivanje doza kortikosteroida mora biti sporo i trajati minimalno 4 do 6 nedelja. [1, 9].

  4. Multidisciplinarni pristup: Optimalni menadžment komplikovanih irAE, kao i preklapajućih sindroma, zahteva postojanje konzilijarnog tima (onkolog, reumatolog, endokrinolog, pulmolog, gastroenterolog, kardiolog), što značajno doprinosi poboljšanju ishoda po pacijenta [15].

 

Zaključak

Otvorena komunikacija, agresivan inicijalni tretman kortikosteroidima u višim gradusima, i visok nivo sumnje čine srž menadžmenta irAE. Podaci iz real-world studija za 2024. i 2025. godinu eksplicitno potvrđuju da je lečenje toksičnosti imunosupresivima (kortikosteroidima) bezbedno i ne kompromituje kliničku korist, odnosno povoljan onkološki ishod ostvaren dejstvom ICI terapije[4,5].

 

 

 

Reference

  1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology: Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 2.2024. (2024).

  2. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378(2):158-168.

  3. Tian B, et al. Current status of management of immune-related adverse events and practical needs for oncologist education. Front Immunol. 2025; PMC12724305.

  4. del Corral-Morales J, et al. Impact of Immune-Related Adverse Event Frequency, Severity and Corticosteroid Use on Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2024;25(20).

  5. Sugai M, Amino Y, Fujishima S, et al. Impact of immune-related adverse event severity on overall survival in patients with advanced NSCLC receiving immune checkpoint inhibitors therapy, with a focus on combination regimens. Lung Cancer. 2025;204 :108555. 

  6. Flores TF, Tonorezos ES, Bhatia S, Brahmer JR, Cappelli LC, Cooper M, Davies M, Guild S, Gunturu K, Haanen JBAG, Johnson DB, Lacouture ME, Leidner R, Mitchell S, Moledina DG, Moslehi J, Naidoo J, Obeid M, Postow M, Puzanov I, Reid ME, Santomasso BD, Schadendorf D, Silk AW, Sullivan RJ, Walunas T, Wang Y, Ascierto PA, Ernstoff MS. Where is the data? Delayed and chronic irAE surveillance and management after cessation of ICIs: expert insights from SITC on survivorship care and the need for long-term data. J Immunother Cancer. 2026 Mar 3;14(3):e012823. 

  7. Jurado JM, Gutiérrez V, Cantero A, Berciano-Guerrero M-Á, Padilla A, Pérez-Ruiz E, Montesa Á, Carabantes F, Cobo M. Association Between Cutaneous Immune-Related Adverse Events and Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Medicine. 2025; 14(7):2499. 

  8. Dougan M, et al. AGA Clinical Practice Update on Diagnosis and Management of Immune Checkpoint Inhibitor Colitis and Hepatitis: Expert Review. Gastroenterology. 2021;160(4):1384-1393.

  9. Haanen JBAG, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238.

  10. Wright JJ, et al. Endocrine Toxicity of Immune Checkpoint Inhibitors. Endocrines. 2021.

  11. Hodi FS, et al. The role of prompt hormone supplementation in immune-related endocrinopathies. J Clin Oncol. 2023.

  12. Sears CR, et al. ATS/CHEST/ASCO Joint Guideline on Immune Checkpoint Inhibitor-Related Pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2023.

  13. Lehmann LH, et al. Cardio-oncology guidelines and immune checkpoint inhibitor associated myocarditis. Eur Heart J. 2023.

  14. Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021.

  15. Reynolds KL, et al. Development and impact of a multidisciplinary severe immunotherapy toxicity service. J Immunother Cancer. 2022;10(1).

 

 

 

 

 

M-RS-00004839
Da li ste sigurni?