Difuzni B krupnoćelijski limfom (DBKL) je najčešći limfom u ljudskoj populaciji i čini nešto više od trećine svih limfoma. Agresivan je prema kliničkom toku, ali se primenom standardne imunohemioterapije koja sadrži rituksimab i antraciklin, u prvoj terapijskoj liniji postiže izlečenje kod oko 60% pacijenata. DBKL ima različite molekularno genetičke obrasce u okviru kojih se može ispoljiti c-myc translokacija, kao i ekspresija onkogena bcl-2/bcl-6 koja pacijente opredeljuje ka intenzivnijem inicijalnom terapijskom pristupu.

Izazov predstavljaju pacijenti koji su refraktorni nakon prve terapijske linije (10%) ili kod kojih dolazi do relapsa bolesti nakon incijalnog terapijskog odgovora (30%), kada se radi o R/R formi DBKL. 

Istorijski posmatrano, standardni terapijski pristup kod R/R DBKL predstavlja primena salvage hemioterapijskih protokola na bazi platine, a pacijenti koji postignu remisiju nakon njene primene kandidati su za primenu visokodozne hemioterapije sa autolognom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (auto–SCT). Postizanje kompletne remisije (CR) preduslov je za dugotrajno preživljavanje. Ipak, oko 50% pacijenata koji su na ovaj način postigli sekundarnu CR, relapsira nakon auto-SCT.

Problem naročito predstavljaju oni koji imaju stabilnu ili progresivnu bolest nakon uvodne i/ili salvage hemioterapije, te svakako nisu kandidati za auto-SCT jer je za njenu primenu neophodna prethodna hemiosenzitivnost. Takođe, zbog godina starosti (>65-70) ili pridruženih komorbiditeta oko 50% dijagnostikovanih pacijenata sa DBKL nisu kandidati za ovaj vid lečenja. 

Ukoliko se nakon auto-SCT javi relaps bolesti u prvih 12 meseci, medijana preživljavanja ovih pacijenata bez dodatnog lečenja iznosila je 8 meseci. Dalje lečenje alogenom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (alo-SCT), koja je opciona metoda lečenja zbog potencijalno veće toksičnosti, zahtevalo je takođe prethodno postignut remisioni status. Ova procedura lečenja ipak je jedina nudila potencijalno kurativnu opciju, prevashodno zbog postojanja imunskog efekta donorskih T limfocita protiv ćelija limfoma (engl, graft versus lymphoma-GvL). Smanjenje transplantacionog mortaliteta postignuto je primenom kondicionih režim redukovanog intenziteta, koji mogu biti čak i nemijeloablativni.

Imperativ postizanja CR pre alo-SCT ponudila je dodatno CAR-T (engl, chimeric antigen receptor T) ćelijska terapija, kao vid genski modifikovane imunoterapije, sa usmeravanjem autolognih T limfocita koji se vezuju za CD19 antigen maligne ćelije u odsusvu MHC restrikcije.

U registracionim studijama sa CAR-T ćelijskim produktima kod R/R DBKL: ZUMA-1, JULIET i TRANSCEND NHL-001, stope CR su iznosile: 58%, 38% i 53%, a 1-godišnje preživljavanje bez progresije (engl, progression-free survival-PFS) 44%, 35% i 44%. Nažalost, ponovni relapsi javili su se kod više od 50% pacijenata.

Kod njih je primena biološke terapije tipa antitelo–lek konjugat (ADC) i bispecifičnih antitela, radi indukcije ponovnog terapijskog odgovora, a često i kao bridging agenasa ka alo-SCT dala novu nadu. Stoga je primena imala stopu povoljnog terapijskog odgovora kod preko 40% pacijenata koji su bili R/R nakon CAR-T ćelijske terapije.

Imajući u vidu da prema rezulatima najnovijih kliničkih studija inovativni terapijski modaliteti pojačavaju kurativni efekat alo-SCT, postizanje dublje inicijalne CR postiglo bi se i pozicioniranjem adekvatnih bioloških agenasa u uvodnom terapijskom pristupu (front line setting) kod jasno profilisanih visokorizičnih pacijenata.

Prof. dr Milena Todorović Balint

Klinika za hematologiju, UKC Srbije