Karcinom dojke je i dalje najzastupljeniji karcinom širom sveta. Lečenje ranog karcinoma dojke je kompleksno i zahteva multidisciplinarni pristup kako bi se odredila optimalna i pravovremena terapija (1,2).
Međutim, način na koji se posmatra i interpretira karcinom dojke drastično se promenio otkako su njegova molekularna obeležja opširno okarakterisana, gde je danas neophodno određivanje imunohistohemijskih markera (npr. ER, PR, HER2 [ERBB2], protein markera proliferacije Ki-67 [MKI67]), genomskih markera (npr., BRCA1, BRCA2 i PIK3CA) i imunomarkera (npr. limfociti koji infiltriraju tumor i PD-L1).
Danas se inicijalno hirurško lečenje preporučuje pacijentima sa ranim biološki agresivnijim podtipovima karcinoma dojke, kao što su HER2 pozitivni podtipovi, isključivo u situacijama kada postoji nisko tumorsko opterećenje (cN0 cT1). (3)
Za sve stadijume karcinoma dojke veće od T1N0, preporučuje se neoadjuvantni pristup lečenja, koji se odnosi na primenu sistemske terapije preoperativno kod pacijenata sa nemetastatskim karcinomima dojke. Dosadašnje studije pokazale su da je ishod lečenja pacijenata ekvivalentan bez obzira na to da li je hemioterapija primenjena preoperativno ili postoperativno.
Svrha neoadjuvantne sistemske terapije je smanjenje primarnog tumora koje omogućava bolje hirurško lečenje i pružanje informacije o odgovoru na terapiju. Lokalno uznapredovali karcinom dojke (stadijum III) koji nije inicijalno resektabilan, odnosno kod koga nije sigurno da bi se moglo postići radikalno odstranjenje tumora i regionalnih aksilarnih limfnih čvorova, tradicionalna je indikacija za neoadjuvantnu primenu sistemske terapije. Cilj neoadjuvantne terapije u ovom slučaju je tzv. downstaging (prevođenje bolesti u niži stadijum da bi mogla da se uradi radikalna operacija). Kasnije se indikacija za neoadjuvantnu hemiotrapiju proširuje na inicijalno resektabilne tumore kada odnos između veličine tumora i veličine dojke ne dozvoljava poštednu operaciju. Cilj neoadjuvantne terapije u ovoj indikaciji je tzv. downsizing, odnosno smanjenje tumora u dojci koji omogućava parcijalnu resekciju dojke sa tumorom. Takođe, neoadjuvantnom sistemskom terapijom može da se postigne deeskalacija hirurškog lečenja regionalnih limfatika. Ako se potvrdi da je došlo do kompletnog povlačenja inicijalno pozitivnih aksilarnih limfnih čvorova nakon neoadjuvantne terapije, to omogućava da se uradi biopsija stražarskih limfnih čvorova umesto disekcije aksile.
Međutim, najveća korist od neoadjuvantne terapije jeste informacija kakav je terapijski odgovor. Postizanje kompletnog patološkog odgovora (pCR), koji se najčešće definiše kao PH potvrđeno odsustvo invazivnog tumora u dojci i nodus negativni status aksilarnih limfnih čorova, za većinu pacijenata prognostički je povoljno jer je pokazano da oni imaju duže preživljavanje u odnosu na pacijente kod kojih nije postignuta kompletna remisija bolesti (detalji će biti prikazani u posebnim poglavljima podeljenim prema biologiji tumora). U zavisnosti od biologije tumora, magnituda smanjenog rizika od smrtnog ishoda je različita. Tako, postizanje pCR smanjuje rizik od smrtnog ishoda za 84% kod trostruko negativnih tumora, za 92% kod HER2 pozitivnih tumora i za 71% kod luminalnih HER2 negativnih tumora gradusa 3.
S druge strane, eksperti snažno podržavaju primenu neoadjuvantne sistemske terapije kao preferentnog pristupa u stadijumima II ili III HER2-pozitivnih tumora, iz sličnih razloga kao kod trostruko-negativnog karcinoma dojke (TNBC): u cilju poboljšanja hirurških opcija, u cilju da se omogući efikasan sistemski tretman agresivnih podtipova karcinoma dojke, kao i da se dobiju prognostičke informacije u cilju prilagođavanja terapije prema stepenu rezidualne bolesti (2, 3). Prisustvo rezidualnog tumora pokazuje da postoje refrakterne tumorske ćelije koje nisu bile eradicirane neoadjuvantnom sistemskom terapijom i ta informacija je važna jer je kod nekih bioloških podtipova tumora (HER2 pozitivni ili trostruko negativni karcinomi dojke) pokazano da nastavak primene drugačije sistemske terapije u adjuvantnom lečenju daje prednost u preživljavanju bez progresije bolesti. Kalkulator rezidualne bolesti (engl. Residual Cancer Burden) pruža standardizovanu procenu proširenosti invazivnog tumora u predelu tumorskog ležišta i aksilarnih limfnih čvorova. Podeljen je u 4 klase, s tim što pCR 0 i klasa I (minimalna rezidualna bolest) predstavljaju prognostičke faktore boljeg 10-godišnjeg preživljavanja bez relapsa bolesti u poređenju sa non-pCR (RCB klasa III i IV). Stratifikacija rizika za relaps bolesti bazirana na postizanju pCR tokom neoadjuvantne terapije predstavlja osnovu za optimizaciju post-neoadjuvantnog lečenja (4), što je našlo svoju rutinsku primenu u lečenju HER2 pozitivnih i trostruko negativnih karcinoma dojke.
Nakon neoadjuvantne standardne terapije, dalja adjuvantna terapija se može individualizovati na osnovu pCR statusa, pri čemu je izuzetno važan inicijalni status limfnih čvorova (cN+).
Kod pacijentkinja sa rezidualnim invazivnim HER2-pozitivnim karcinomom dojke (Non-pCR) algoritam zahteva prilagođavanje terapije. Razmatranje rizika i prilagođavanje terapije individualnim potrebama neophodno je i sa aspekta ispoljavanja neželjenih efekata, posebno kardiotoksičnosti koja je i dalje jedan od izazova primene konvencionalne hemioterapije uz anti-HER2 terapije (5).
Reference:
1. Jackisch C. et al. Risk-based decision-making in the treatment of HER2-positive early breast cancer: Recommendations based on the current state of knowledge. Cancer Treat. Rev. 2021; 99: 102229.
2. Burstein H.J. et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019. Ann. Oncol. 2019; 30: 1541-1557
3. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: fifinal analysis of the Herceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 2017; 389(10075): 1195–1205.
4. L. Gianni, T. Pienkowski, Y.H. Im, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial Lancet Oncol, 13 (1) (2012), 25-32
5. M. Piccart, M. Procter, D. Fumagalli, et al. APHINITY steering committee and investigators. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial: 6 Years' follow-up. J Clin Oncol 2021; 39(13):1448-1457
M-RS-00001579