Upotreba standardizovanih Kriterijuma za procenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) u određivanju odgovora na novu terapiju je imala značajan uticaj na povećanje reproducibilnosti i poverenja u rezultate kliničkih studija. Prve RECIST smernice objavljene su 2000. godine i bile su pristrasne u smislu identifikacije progresije u nejasnim slučajevima, s ciljem da se spreči nepotrebno lečenje.

RECIST se ne zasniva na mehaničkom razumevanju odgovora na terapiju već ima cilj da se poboljša reproducibilnost među istraživačima i da se smanje greške prilikom merenja. Ovo predubeđenje, odnosno predrasuda u otkrivanju progresije očigledno je kada se razmatra mehanizam delovanja imunoterapije;iako se neki tumori smanjuju kao odgovor na terapiju, drugi mogu da budu stabilni ili da rastu, a u nekim slučajevima se čak mogu javiti i novi tumori. Primena imunološkog ili imunski-zavisnog RECIST kriterijuma može imati prednost nad standardnim RECIST kriterijumima jer pouzdanije određuje da li pacijenti imaju korist od imunoterapije ili ne, iako odgovori mereni imunski-zavisnim RECIST-om ne mogu direktno da se porede sa odgovorima merenim RECIST-om jer su obično numerički veći.

Uprkos primenljivosti i prednostima standardizovanog alata za procenu odgovora, RECIST kriterijumi imaju nekoliko značajnih nedostataka, kako navode Džulija Biver (Julia Beaver) i kolege u časopisu Lanset Onkologija (The Lancet Oncology). Glavni nedostatak je taj što progresija prema RECIST-u nije dobra mera za kliničku progresiju (ili trenutak u kome se ne očekuje dalja korist od nastavka lečenja). Ovaj utisak je istaknut u analizi Biver i kolega, gde je 1361 (52%) od 2624 pacijenta ispunilo kriterijume za progresiju u osam kliničkih ispitivanja koja su analizirana. Od tih pacijenata, 692 (51%) pacijenta su nastavila terapiju PD-1 inhibitorima i nakon progresije definisane RECIST kriterijumima. Grupa kojoj je davana terapija i nakon progresije se jasno razlikovala od grupe koja nije dobijala terapiju nakon progresije, sa mnogo većim procentom pacijenata koji su imali početni ECOG performans status 0 ili normalni nivo laktat dehidrogenaze na početku ispitivanja.

Takođe, pacijenti koji su primali terapiju nakon progresije su imali povoljniji tok bolesti, sa izolovanom progresijom target lezija ili pojavom novih lezija zabeleženim tokom progresije definisane RECIST kriterijumima, ali ne oba, dok su oba češće viđena kod pacijenata koji nisu primali terapiju nakon progresije. Ta razlika među grupama intuitivno ima smisla jer će kliničari pre lečiti pacijente i nakon progresije ukoliko se čini da će pacijenti imati koristi od te terapije.

U grupi koja je primala terapiju i nakon progresije, značajan procenat pacijenata koji su mogli biti procenjeni je postigao RECIST odgovor (≥30% smanjenja tumorskog opterećenja target lezija) nakon progresije (95 [19%] od 500 pacijenata). Ovaj rezultat u određenoj meri potvrđuje kliničku intuiciju istraživača.

Nije iznenađujuće da je medijana trajanja terapije nakon progresije bila 9,4 meseca (IQR 5,4–13,7) i da je medijana vremena od progresije definisane RECIST kriterijumima do odgovora na terapiju bila 2,8 meseci (1,4–5,5), što je u skladu sa podacima iz drugih kliničkih ispitivanja sa imunoterapijom. Autori su takođe napravili veoma interesantnu analizu onih koji su odgovorili na terapiju u poređenju sa onima koji nisu (responders versus non-responders), što je prikazano u prilogu publikacije na internetu. U pomenutoj analizi, čini se da su mnoge od očekivanih varijabli bolesti kod ove dve grupe pacijenata vrlo uporedive.

Ukupno preživljavanje je 24,4 meseca (95% CI 21,2–26,3) u grupi koja je dobijala terapiju nakon progresije bolesti i 11,2 meseca (10,1–12,9) u grupi onih koji nisu dobijali terapiju nakon progresije bolesti. Ovaj rezultat navodi na pitanje da li je do razlike između dve grupe došlo zbog terapije koja je nastavljena i nakon progresije ili zbog osnovne biološke razlike između dve grupe.

Grupa pacijenata koja dobije terapiju i nakon progresije bolesti (u ovoj studiji i uopšteno) je heterogena i značajan procenat ovih pacijenata postiže objektivan odgovor. U nizu ispitivanja analiziranih u ovoj studiji, procenat pacijenata sa postignutim objektivnim odgovorom je u rasponu od 11% do 19% prema RECIST-u. Iako je koncept takozvane pseudoprogresije opšte prihvaćen u naučnoj literaturi koja se bavi imunoterapijom, Džulija Biver i kolege jasno navode da bi ključno pitanje moglo da bude neslaganje između progresije definisane RECIST kriterijumima i trenutka u kom je korist od terapije iscrpljena. Iako RECIST i prethodne dvodimenzionalne WHO klasifikacije u sebi nose element proizvoljnosti, autor veruje da je vreme da se preispitaju ovi kriterijumi i da se zasnivaju na čvršćim biološkim osnovama, i to možda inkorporiranjem globalnih pokazatelja kontrole tumora pre nego da se zasnivaju na razvoju novih lezija.

Reference: Adil i Daud, Revisiting RECIST: the case of treatment beyond progression, The Lancet of oncology, February 2018