Od 2012. godine se, kao alternativa praškovima za koncentrat za rastvor za IV infuziju, registruju SC formulacije mAt (Leveque D, 2014, Shpilberg and Jackisch, 2013). Zahvaljujući inovacijama i napretku u nauci, višestrukim koncentrovanjem IV rastvora i upotrebom rekombinantne tehnologije u dobijanju prečišćene humane hijaluronidaze (koja privremeno i reverzibilno razgradi hijaluronan), prevaziđen je izazov primene ograničene zapremine (1-2 mL) leka u hipodermis. Istovremeno je omogućena postepena i zadovoljavajuća resorpcija sa mesta primene (Haller, 2007; Shpilberg and Jackisch, 2013).

Sa prevazilaženjem izazova u vezi sa farmaceutsko-tehnološkim aspektima, neophodno je bilo proceniti optimalnu količinu mAt u SC injekcijama i sledstveno definisati režim doziranja. Glavna barijera za resorpciju mAt nakon SC primene je ekstracelularni matriks koga formiraju fibroblasti od kolagena, elastina i glikozaminoglikana. Interagujući sa ekstracelularnim matriksom, lek se transportuje do nekoliko krvnih kapilara i limfnih sudova dostupnih u hipodermisu. Resorpcija se potencijalno može ostvariti difuzijom kroz zidove kapilara, konvekcijom u limfni sistem ili kombinacijom oba mehanizma. Zbog svoje velike molekulske mase (oko 150 kDa) i niske permeabilnosti, mAt se dominantno transportuju limfnim sudovima. Ovaj proces, međutim, može trajati satima ili čak danima, usled niskog protoka limfe i posledično spore limfne drenaže u sistemsku cirkulaciju. Zbog toga je resorpcija nakon SC injekcije nepotpuna i spora sa prosečnom biološkom raspoloživošću od oko 70% i vremenom potrebnim za postizanje maksimalnih vrednosti koncentracije od, u proseku, 3 dana uz niže maksimalne koncentracije u plazmi nego nakon IV primene, prikazano na Slici 1 (Hendrikx et al, 2017; Mould and Green, 2010; Turner i Balu-Iyer, 2018; Viola et al, 2018). Kako nije uspostavljena korelacija odgovora na terapiju mAt sa maksimalnom koncentracijom leka u plazmi, to se niže vrednosti ovih nivoa (kod SC injekcije nasuprot IV) ne mogu u potpunosti korelisati sa efikasnošću leka. Dok istovremeno postepen ulazak leka u sistemsku cirkulaciju nakon SC davanja smanjuje verovatnoću ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa putem primene (Haller, 2007).

Osnovna hipoteza pri definisanju režima doziranja SC formulacije mAt je da postizanje uporedivog farmakokinetičkog profila nakon primene leka u hipodermis u odnosu na IV davanje, obezbeđuje uporedivu saturaciju ciljnih mesta za vezivanje leka tj. posledično ekvivalentnu efikasnost i bezbednost. Stepen saturacije ciljnih mesta za vezivanje leka odražava minimalna tj. koncentracija pre narednog n-tog ciklusa primene (Ctrough). Dakle, u simulacionim i kliničkim studijama, doza mAt za SC primenu je procenjena osiguranjem neinferiornosti SC formulacije u Ctrough i uporedivu izloženost organizma leku (area under the curve, AUC) u okviru određenog vremenskog intervala nasuprot odborenom režimu doziranja IV oblika mAt. Interval doziranja kod davanja mAt u hipodermis je najčešće nepromenjen u odnosu na IV primenu. Statistički je neinferiornost definisana preko srednjeg geometrijskog odnosa Ctrough nakon SC i IV primene, a čija je donja granica 90% intervala pouzdanosti 0,8 ili veća (Tan et al, 2021).

Doziranje mAt na osnovu veličine tela (kg ili m2) je tema mnogih naučnih i stručnih debata, a uzimajući u obzir mehanizme farmakokinetičkih procesa ne može se u potpunosti opravdati. Sa razvojem SC oblika mAt dodatno je doziranje po kg telesne mase stavljeno u fokus. Naime, mAt se dominantno raspodeljuju u krv i ekstracelularnu tečnost, koje se povećavaju manje nego proporcionalno sa povećanjem telesne mase pacijenta. Dodatno, mAt se, pojednostavljeno gledajući, uklanjaju proteolitičkim katabolizmom koji predstavlja nespecifični put eliminacije IgG i specifičnom intracelularnom degradacijom nakon vezivanja za ciljno mesto. Ovaj specifičan mehanizam predstavlja primarni put eliminacije mAt i vezan je za ekspresiju ciljnog mesta (targeta), a ne za telesnu masu pacijenta (Mould and Green, 2010). Posledično, mali uticaj veličine tela na vrednosti volumena distribucije i klirensa mAt, kao i njihova velika terapijska širina, podržavaju fiksne režime doziranja za sve pacijente (Hendrikx et al, 2017). Ovo su nedvosmisleno pokazale mnogobrojne simulacije koncentracionih profila na virtuelnim grupama pacijenata različitih raspona telesnih masa uz korišćenje populacionih farmakokinetičkih modela mAt, gde su odstupanja između doziranja po kg i fiksne doze u nedovoljno uhranjenih i gojaznih pacijenata bile slične. Rezultati kliničkih studija potvrđuju opravdanost i efikasnost fiksne doze SC formulacije jednog ili dva mAt, koja osigurava zasićenje ciljnih mesta za vezivanje leka tokom trajanja terapije, čak i kod pacijenata sa velikim tumorskim opterećenjem (tumor burden) koji mogu brzo da uklone lek.

I pored činjenice da SC način primene poseduje niz prednosti u odnosu na IV, trenutno je mali broj mAt koji se koriste u onkologiji dostupan u SC formulacijama. Njihove prednosti su nedvosmisleno dokazane u kliničkoj onkološkoj praksi, a vezane su prvenstveno za prevazilaženje prethodno navedenih ograničenja IV načina davanja leka. Naime, iako trenutna onkološka praksa zahteva prisustvo pacijenata na bolničkim odeljenjima bez obzira na put primene leka, pacijenti su istakli da bi ipak radije izabrali SC nego IV put primene pod uslovom da su oba dostupna. Osim toga, dodatne prednosti SC injekcija su (Tan et al, 2021; Turner i Balu-Iyer, 2018):

• jednostavniji i komforniji način primene leka za pacijente (manja igle, kraće vreme primene leka, veći broj potencijalnih mesta za primenu leka, manje invanzivan i manje bolan način doziranja)
• optimizacija vremena i ljudskih resursa u bolnici, rasterećenje bolničkih kapaciteta
• manja verovatnoća pojave ozbiljnih neželjenih reakcija zbog postepene resorpcije leka i nižih maksimalnih koncentracija u plazmi
• sveukupno smanjene troškove lečenja, tako da farmakoekonomske analize sugerišu da se ukupni troškovi nege onkoloških pacijenata mogu smanjiti zamenom IV sa SC putem doziranja kada je to moguće.

Prof. dr Katarina Vučićević
 

Katedra za farmakokinetiku i kliničku farmaciju

Univerzitet u Beogradu – Farmaceutski fakultet