Iako je prošlo skoro deset godina od kada je prvi čekpoint inhibitor postao komercijalno dostupan na tržištu, inicijalno oduševljenje ovom grupom lekova biva zamenjeno novim izazovima koji se pojavljuju u kliničkoj praksi. Analizom podataka iz kliničkih studija utvrđeno je da postoje tri grupe pacijenata kada je u pitanju odgovor na terapiju čekpoint inhibitorima: (1) oni koji inicijalno ne odgovaraju na terapiju (urođena rezistencija) (2) oni koji inicijalno odgovore na terapiju, ali imamo odsustvo odgovora u kasnijim stadijumima lečenja (stečena rezistencija) i (3) oni koji odgovaraju na terapiju u svim stadijumima lečenja, tj. oni kod kojih je zapažena dugotrajna remisija bolesti. (1, 2)

Najveći izazov u lečenju čekpoint inhibitorima i danas ostaje nemogućnost preciznog definisanja pacijenata koji će imati odgovor na terapiju i onih kod kojih će taj odgovor izostati, posebno uzimajući u obzir heterogenost obrazaca koji se mogu videti u ishodima lečenja sa čekpoint inhibitorima. Takva heterogenost može biti prostorna (npr. različit odgovor u različitim lezijama) i/ili vremenska (npr. stabilna bolest koju prati progresija), manifestujući se kod jednog pacijenta kao mešovit odgovor, oligometastatska progresija, i/ili stabilna bolest sa izolovanom progresijom. Uprkos kompleksnosti ishoda, rep na krivi preživljavanja govori u prilog tome da je dugoročna kontrola bolesti moguća kod značajnog broja pacijenata, koji se uspešno leče sa ovom grupom lekova. (2)

S tim u vezi, uloženi su značajni i finansijski i ljudski resursi kako bi se otkrio mehanizam tumorske rezistencije i načini na koje ih je moguće prevazići.

Kombinacija čekpoint inhibitora sa nekolicinom drugih antikancerskih terapija nudi nadu za pacijente koji ne odgovore na monoterapiju čekpoint inhibitorima. Kombinuju se sa lekovima koji: (1) povećavaju tumorsku imunogenost (npr. hemioterapija, radioterapija i epigenetski modulatori) (2) redukuju tumorsko opterećenje   (3) preokreću tumor-posredovanu imunosupresiju (primena TA, T-regulatrnih limfocita, MDSC), vodeći do efikasnijeg i trajnijeg antitumorskog odgovora. (1)

Velika pažnja je posvećena reprogramiranju tumorske mikrosredine (TME) koja se sastoji od stromalnih i imunskih ćelija, molekula ekstracelularnog matriksa i krvi i limfnih sudova. Ova kompleksna, interaktivna i visokodinamično sredina utiče na antitumorski imunitet i odgovor na imunoterapiju. Gusta stromalna mreža sa povećanim mehaničkim silama, i propustljivi i komprimovani krvni i limfni sudovi, zajedno promovišu hipoperfuziju. Rezultujuća hipoksija i kisela tumorska mikrosredina pogoduju rezidentnim i infiltrirajućim imunosupresivnim ćelijama, indukujući ekspresiju imunskih čekpointa, i olakšavaju isključivanje i disfunkciju citotoksičnih T-limfocita. TME takođe oslobađa faktore u cirkulaciju koji promovišu sistemsku imunosupresiju i dalje inhibiraju antitumorski imunitet. Zato, reprogramiranje ovih komponenti normalizuje TME i senzitizuje solidne tumore na terapiju čekpoint inhibitorima. (3)

Abnormalna vaskulatura prostiče iz (1) prekomerne ekspresije proangiogenih molekula poput VEGF koji dovode do stvaranja slabe, propusne i nezrele mreže sudova i (2) kompresije ovih abnormalnih sudova fizičkom silom usled preopterećenja ćelijama tumora, fibroblasta i ekstracelularnog matriksa (kolagen, hijaluronan) čime se otežava dostava leka i citotoksičnih T-limfocita. Pored indirektnih efekata, VEGF može i direktno da modulira antitumorski imunitet promovisanjem imunosupresije u TME. VEGF deluje (1) direktno – na imunske ćelije u TME i sistemski promoviše imunosupresivne ćelije kao što su T-reg limfociti, MDSC i protumorski TAMs, i inhibira antigen-prezentujuće ćelije (dendritske ćelije, anttumorske TAMs) i CTL i (2) indirektno – kroz abnormalnu tumorsku vaskulaturu. Restauracijom vaskularne arhitektonike ka normalnom fenotipu ostvaruje se bolja tumorska perfuzija, homogena dostava lekova, kiseonika i imunskih ćelija. (3)

Prethodna saznanja ukazuju da monoterapija visokim dozama anti-angiogenih leka u dužem vremenskom periodu može imati suprotan efekat – dovesti do progresije tumora, terapijske rezistencije itd. ili u kombinaciji sa hemioterapijom, gde se koriste u standardnim dozama ne postižu dugotrajni benefit po preživljavanje pacijenata. (3)

Sa ovim saznanjima se pristupilo i razvoju dualnih ciljanih terapija koje predstavljaju kombinaciju antiangiogenih lekova (anti-VEGF terapija) i čekpoint inhibitora.

2018-te godine Socinski i saradnici su pokazali da kombinacija anti-VEGF agensa i čekpoint inhibitora, sa hemioterapijskim agensima, rezultuje unapređenjem standardnih parametara u praćenju efikasnosti terapije kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC neskvamozne histologije.

Pored nesitnoćelijskog karicnoma pluća, ova kombinacija se ekstenzivno ispituje i u drugim indikacijama kao što su: karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalnom karcinomu, melanomu, gastrointestinalnim malignitetima, urotelijalnom karcinomu itd.

Monoterapija čekpoint inhibitorima ima klinički benefit kod određene grupe pacijenata, međutim heterogenost tumorskog odgovora i razvoj mehanizama tumorske rezistencije ukazala je na neophodnost razvoja kombinovanih strategija u cilju unapređenja kliničkih ishoda. Reprogramiranje kompleksne tumorske mikrosredine predstavlja značajan potencijal za razvoj novih terapijskih pristupa u lečenju karcinoma kod pacijenata sa velikim opterećenjem bolešću, kao što je to slučaj kod pacijenata sa uznapredovalim formama nesitnoćelijskog karcinoma pluća koji imaju i multiple metastaze, moždane ili metastaze na jetri.