Spinalna mišićna atrofija (SMA) je genetski poremećaj koji pogađa nerve (motorne neurone) odgovorne za kontrolu pokreta mišića. Kod osoba sa SMA, motorni neuroni u kičmenoj moždini ne funkcionišu pravilno, što dovodi do slabosti i degeneracije mišića.
Motorni neuroni, naročito u anteriornom rogu, oslanjaju se na protein koji se naziva SMN (engl. Survival Motor Neuron), koji je od suštinske važnosti za signalizaciju motornih neurona. Dok je sinteza SMN kodirana genima SMN-1 i SMN-2, primarni izvor funkcionalnog SMN proteina je gen SMN-1. To je zato što kod gena SMN-2 postoji supstitucija timina za citozin na egzonu-7. Ova pojedinačna razlika znači da se egzon-7 često preskače tokom splajsovanja iRNK, što dovodi do nestabilnog i skraćenog proteina koji se brzo razgrađuje.
Gen SMN-2 proizvodi samo oko 10% funkcionalnog SMN proteina. Stoga, mutacije ili delecije u SMN-1 genu značajno smanjuju količinu SMN proteina, što je ključno za funkciju motornih neurona.
SMA je autozomno recesivni genetski poremećaj uzrokovan mutacijama ili delecijama u genu SMN-1. Više od 90% slučajeva uključuje delecije. Ako su oba roditelja nosioci, postoji verovatnoća od 25% da njihovo dete bude pogođeno, a 50% da bude nosilac. Pošto gen SMN-2 postaje jedini izvor SMN proteina, težina bolesti varira u zavisnosti od broja kopija gena SMN-2. Veći brojevi kopija SMN-2 povezani su sa blažim simptomima.
Brojevi kopija SMN-2 gena uobičajeno koreliraju sa tipovima SMA na sledeći način:
- Tip 0: 1 kopija
- Tip 1: 2 kopije
- Tip 2: 3 kopije
- Tip 3: 3-4 kopije
- Tip 4: 4 ili više kopija
SMA je relativno retko stanje, koje se javlja u približno 1 na 6.000 do 11.000 živorođenih beba. Oko 50-60% slučajeva je tipa 1, dok je incidenca tipa 2, 3 i 4 30%, 10%, i 1%, respektivno. Najteži oblik, tip 0, ima učestalost manju od 1%.
Prevalenca varira u različitim studijama, ali se procenjuje da je oko 1–2 na 100.000 osoba. Iako tip 1 ima najveću incidencu, kraći životni vek kod njega rezultira manjim udelom među živim slučajevima. Distribucija među živim SMA pacijentima je približno sledeća:
- Tip 1: 14%
- Tip 2: 51%
- Tip 3: 35%
Simptomi SMA variraju u zavisnosti od nivoa SMN proteina. Bolest počinje denervacijom alfa motornih neurona u anteriornom rogu kičmene moždine, što dovodi do atrofije mišića. Ovo dovodi do opšte slabosti, gubitka motorne funkcije i sposobnosti kretanja. Komplikacije uključuju skoliozu, rekurentnu pneumoniju, poteškoće u hranjenju, respiratornu insuficijenciju i poremećaje pokreta.
Noge su pogođene više od ruku, a proksimalni mišići su pogođeni više od distalnih. Kod pacijenata sa SMA kognitivne funkcije su obično normalne ili iznad proseka.
- Tip 0 je veoma redak i težak tip SMA sa simptomima koji počinju pre rođenja. Pri rođenju, novorođenče ima jaku slabost i otežano disanje i hranjenje.
- Tip 1 (Verdnig-Hofmanova [Werdnig-Hoffmann] bolest): simptomi se javljaju pre 6. meseca života, često već u prva 3 meseca. Ovo je najteži oblik koji karakterišu progresivna mišićna slabost, hipotonija, poteškoće u hranjenju i respiratorni distres. Većina pacijenata ne preživi duže od 18 meseci zbog komplikacija kao što je respiratorna insuficijencija.
- Tip 2 (hronični infantilni oblik): simptomi se javljaju između 6. i 18. meseca, obično se manifestuju kao kašnjenje u razvoju. Pacijenti mogu imati poteškoće da sede ili stoje bez podrške. Respiratorne komplikacije i skeletni deformiteti su česti, a očekivani životni vek je u rasponu od 2 do 30 godina.
- Tip 3 (Kugelberg-Velanderov [Kugelberg-Welander] sindrom): simptomi se javljaju nakon 18 meseci i uključuju sporo napredovanje mišićne slabosti, prvenstveno u proksimalnim mišićima. Većina pacijenata održava sposobnosti hodanja ili sedenja, ali može imati poteškoća pri penjanju uz stepenice. Očekivani životni vek je najčešće uobičajen.
- Tip 4 (SMA koja se javlja u odraslom dobu): simptomi počinju u tridesetim godinama i podsećaju na tip 3. Ovo je benigni oblik sa uobičajenim očekivanim životnim vekom.
Uobičajeni simptomi SMA uključuju:
- Slabost u rukama i nogama
- Teškoće pri kretanju
- Tremor ili trzanje mišića
- Probleme sa gutanjem
- Otežano disanje
Iako se SMA ne može u potpunosti izlečiti, terapije imaju za cilj smanjenje simptoma i poboljšanje kvaliteta života. Uobičajene intervencije uključuju:
- Tehnike za pomoć prilikom kretanja i disanja
- Sonde za hranjenje i preporuke za ishranu
- Hirurške procedure za rešavanje problema sa kičmom ili zglobovima
Reference:
1. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71;2. Prior TW. Genet Med. 2010; 12:145–152; 3. Crawford TO and Pardo CA. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110.
2. D'Amico A, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:71
3. Aronson JK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61:243–245
4. Sugarman EA, et al. Eur J Hum Genet. 2012; 20:27–32
5. Markowitz JA, et al. Pediatr Neurol. 2012; 46:1–12
6. Genetics Home Reference. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy.
7. Prior TW. Genet Med. 2010; 12: 145–152
8. Swoboda K et al. J Clin Invest. 2011; 121:2978–2981
9. Lorson CL et al. PNAS 1999; 96:6307–6311
10. Viollet L and Melki J. Handbook of Clin Neuro: Ped Neuro Part III. 2013; 113:8
11. Dubowitz V. Eur J Ped Neuro. 1999; 3:49–51
12. Butchbach M. Front Mol Biosci. 2016; 3:7
13. Crawford TO et al. PLOS. 2012; 7:4
14. Munsat T. Neuromuscul Disord. 1991; 1:81
15. Munsat T and Davies K. Neuromuscul Disord. 1992; 2:423–428
16. Bladen CL, et al. J Neurol. 2014; 261:152–163
17. Bharucha-Goebel D, Kaufmann P. Treatment Advances in Spinal Muscular Atrophy. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17:91
18. Crawford T, et al. Neurobiol Dis. 1996; 3:97–110
19. Hamilton G et al. Trends Mol Med. 2013; 19:40–50
20. Martínez-Hernández R et al. J Pathol 2013; 229:49–61
21. Bricceno KV et al. Hum Mol Genet. 2014; 23:4745–4757
22. Wijngaarde CA et al. Orph J Rare Dis. 2017; 12:67
23. Hua Y et al. Nature 2011; 478:123–126
24. Heier CR et al. Hum Mol Genet 2010; 19:3906–3918
25. Schreml J et al. Eur J Hum Genet. 2013; 21:643–652
26. Vitte JM et al. Am J Pathol. 2004; 165:1731–1741
27. Szunyogova E et al. Sci Rep. 2016; 6:34635
28. Gombash SE et al. Hum Mol Genet. 2015; 24:3847–3860
29. https://www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/spinal-muscular-atrophy