Onkologija
Onkogene mutacije kod NSCLC-a

Pored histologije, somatske promene gena igraju ključnu ulogu u određivanju terapije za pacijente sa NSCLC-om. Ove promene su poznate kao mutacije onkogenih pokretača koje navode normalne ćelije da postanu karcinomske.

Mutacije pokretača se javljaju u genima koji regulišu proliferaciju ćelija i proteine za signalizaciju preživljavanja. Oni obezbeđuju ćelijama karcinoma prednost rasta i ne nalaze se u nekarcinomskim ćelijama. Tumor tipično nosi samo jednu mutaciju pokretača u određenom trenutku.

Prevalenca ovih genomskih promena razlikuje se u zavisnosti od populacije i zemlje. Prema smernicama Sveobuhvatne nacionalne mreže za borbu protiv karcinoma (engl. National Comprehensive Cancer Network; NCCN), potrebno je istražiti određene genomske promene (ili biomarkere) kod pacijenata sa NSCLC-om da bi se predvideo odgovor na lečenje.
Ključne onkogene mutacije kod NSCLC-a
  • Preuređenje gena ALK: preuređenje genaanaplastične limfomske kinaze (ALK) dovodi do formiranja ALK fuzionih proteina koji promovišu nekontrolisan rast i preživljavanje ćelija karcinoma. Najčešće se javlja kod nepušača ili lakih pušača. Pacijenti pozitivni na ALK mogu imati koristi od ciljanih terapija koje inhibiraju ALK signalizaciju i izazivaju smrt tumorskih ćelija.
  • EGFR mutacije: receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) je signalni protein na ćelijskoj membrani. Kada se epidermalni faktor rasta (EGF) veže za EGFR, on pokreće rast i deobu ćelija. Mutacije EGFR-a dovode do kontinuirane signalizacije, što uzrokuje formiranje tumora. Pacijenti sa NSCLC-om i mutacijama EGFR-a mogu imati koristi od ciljanih terapija koje blokiraju signalizaciju EGFR-a i izazivaju smrt ćelija karcinoma.
  • Fuzija gena ROS1: prisutna kod 1–2% slučajeva NSCLC-a, ROS1 je tirozin kinaza koja učestvuje u regulaciji rasta i proliferacije ćelija. Kada dođe do fuzije gena ROS1, ćelije karcinoma rastu i nekontrolisano se dele. Ova promena se najčešće javlja kod mladih nepušača sa NSCLC-om. Pacijenti sa fuzijama gena ROS1 mogu imati koristi od ciljanih terapija koje inhibiraju aktivnost gena ROS1.
  • Promene gena RET: fuzije i mutacije gena RET ključni su onkogeni pokretači kod različitih karcinoma, uključujući i NSCLC. Oko 1–2% slučajeva NSCLC-a nosi fuzije gena RET. Pacijenti sa promenama gena RET mogu imati koristi od selektivnih RET-ciljanih terapija koje nude bolju kliničku efikasnost i podnošljivost u poređenju sa višeciljanim inhibitorima tirozinske kinaze (TKI).
  • NTRK: Fuzije NTRK gena su veoma retke kod NSLC, javljaju se u <1% slučajeva. Uprkos njihovoj niskoj učestalosti, one su veoma efikasne, pri čemu inhibitori TRK pokazuju značajan i trajan odgovor kod pacijenata sa tumorima izazvanim NTRK.
  • BRAF: BRAF mutacije se nalaze u približno 1–3% slučajeva NSLC, pri čemu je V600E mutacija klinički najrelevantnija. Ova mutacija aktivira MAPK put, a pacijenti mogu imati koristi od BRAF inhibitora, često u kombinaciji sa MEK inhibitorima.
  • MET: Promene MET receptora, posebno mutacije preskakanja eksona 14, prisutne su u oko 3–4% slučajeva NSLC. Ove mutacije sprečavaju degradaciju MET receptora, što rezultira održivim onkogenim signaliziranjem. MET inhibitori su pokazali obećavajuće rezultate u ovoj podgrupi.

Sa nastavkom istraživanja ispituju se nove onkogene mutacije u cilju poboljšanja dijagnoze i lečenja NSCLC-a i razvoja efikasnijih i personalizovanih terapijskih strategija.
Drugi biomarkeri

  • Ekspresija PD-L1: PD-L1 je regulatorni molekul koji se može eksprimirati na tumorskim ćelijama, inhibirajući imunski odgovor posredovan T ćelijama. Zbog uloge koju ima u donošenju odluka o lečenju, ekspresija PD-L1 se smatra prediktivnim biomarkerom.

Reference:

1. Planchard D et al. “Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic NSCLC: an open-label, multicentre phase 2 trial.” Lancet Oncol. 2016;17(7):984-993. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30146-2

2. Paik PK et al. “Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations.” J Clin Oncol. 2011;29(15):2046-2051. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.33.1280

3. Wolf J et al. “Capmatinib in MET exon 14–mutated or MET-amplified non-small-cell lung cancer.” N Engl J Med. 2020;383:944-957. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2002787

4. Awad MM et al. “MET Exon 14 Alterations in NSCLC: Clinical Characteristics and Emerging Therapies.” J Clin Oncol. 2016;34(7):721-730. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448

5. Drilon A et al. “Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children.” N Engl J Med. 2018;378(8):731-739. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1714448

6. Solomon JP et al. “NTRK fusion detection acros
Da li ste sigurni?