(engl. age-related macular degeneration; AMD) je hronična progresivna multifaktorska bolest koju karakteriše degenerativni proces u pigmentnom epitelu retine (engl. retinal pigment epithelium; RPE), Bruhovoj membrani i horiokapilarisu centralnog fundusa sa sekundarnim zahvatanjem neuroepitela (NE). AMD je vodeći uzrok gubitka centralnog vida kod ljudi starijih od 60 godina. AMD je prvi opisao Otto Haab 1885. godine.
Pokazano je da je razvoj AMD povezan sa godinama starosti. Prema podacima iz studije Beaver Dam Eye, stopa detekcije AMD povećala se sa 4,2% kod osoba starosti 43–54 godine na 46,2% kod osoba starijih od 75 godina. Incidenca AMD je u porastu i do 2040. godine se očekuje 288 miliona pacijenata sa AMD u celom svetu. Socijalni i medicinski značaj ove patologije je posledica brzog gubitka centralnog vida i gubitka opšte produktivnosti.
Etiologija je neodređena. Faktori rizika za AMD uključuju:
- Godine starosti – bolest se javlja kod pacijenata starosti 50 i više godina
- Pušenje udvostručuje rizik od AMD. Prestanak pušenja smanjuje rizik od AMD
- Etnički faktor. AMD pogađa Evropljane češće od drugih etničkih grupa
- Porodična istorija. Genetski faktori
- Arterijska hipertenzija i abnormalnosti lipida
- Niska koncentracija antioksidanasa u serumu
U smislu patogeneze, AMD je hronični degenerativni proces u RPE, Bruhovoj membrani i horiokapilarisu. U patogenezi ulogu igraju reakcije lipidne peroksidacije, zapaljenje, disfunkcija komplementa, deficiti odbrambenog mehanizma i drugi faktori.
Glavne patogenetske veze AMD mogu se podeliti u sledeće grupe:
- razvojni faktori (najvažniji su hipoksija, istanjivanje kapilara i promene u oksidativnim reakcijama)
- faktori okidači (najvažniji su disfunkcija RPE, druza, oštećenje Bruhove membrane)
- lokalni poremećaj imunskog sistema
Postepeni razvoj ovih faktora dovodi do nastanka patološkog procesa i formiranja AMD.
Poznavanje patogenetskih mehanizama bolesti i savremenih pristupa terapiji omogućiće da se poboljšaju ishodi lečenja i smanji rizik od slepila i invaliditeta kod pacijenata sa AMD.
Reference:
1. Federal clinical guidelines approved by the Russian Ministry of Health. “Macular degeneration is age- related”.
2. Richard David Semba, Handbook of Nutrition and Ophthalmology, Springer Science & Business Media, 2007, P.163.
3. Klein R. et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam eye study / Ophthalmology. – 2002. – Vol. 109. No. 10. – P. 1767–1779.
4. Wong W. L. et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040: a systematic review and metaanalysis/ The Lancet Global Health. – 2014. – Vol. 2. No. 2. – P. 106–116.
5. Neroev, V. V. Russian Observational Epidemiological Non- Interventional Study of Patients with Wet Age- Related Macular Degeneration / V.V. Neroev // Russian Journal of Ophthalmology. – 2011. – No. 2. – S. 4–9.
6. Friedman D. S. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States / Arch ophthalmol. – 2004. – Vol. 122. No. 4. – P. 564–572.
7. Velilla S. et al. Smoking and age-related macular degeneration: review and update / Journal of ophthalmology. – 2013. DOI: 10.1155/2013/895147
8. Rudnicka A. R. et al. Age and gender variations in age-related macular degeneration prevalence in populations of European ancestry: a meta-analysis / Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119. No. 3. – P. 571–580
9. Ratnapriya R., Chew E. Y. Age-related macular degeneration—clinical review and genetics update / Clinical genetics. – 2013. – Vol. 84. No. 2. – P. 160–166.
10. Chakravarthy U. et al. Clinical risk factors for age- related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis / BMC ophthalmology. – 2010. – Vol. 10. No. 1. – P. 31.
11. Erke M. G. et al. Cardiovascular risk factors associated with age-related macular degeneration: the Tromso Study / Acta ophthalmologica. – 2014. – Vol. 92. No. 7. – P. 662–669
12. Tomany S.C. et al. Risk factors for incident age- related macular degeneration: pooled findings from 3 continents / Ophthalmology. – 2004. – Vol. 111. No. 7. – P. 1280–1287.
13. Nita M. et al. Age-related macular degeneration in the aspect of chronic lowgrade inflammation (pathophysiological parainflammation)/Mediators of inflammation. – 2014. DOI: 10.1155 / 2014/930671
14. Bibkov M.M., Fayzrahmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Age-related macular degeneration. – M: April, 2013. – 196 p.
Senilna degeneracija makule (engl. age-related macular degeneration; AMD) je hronična progresivna multifaktorska bolest koju karakteriše degenerativni proces u pigmentnom epitelu (engl. pigment epithelium; PE), Bruhovoj membrani i horiokapilarisu centralnog fundusa sa sekundarnom lezijom neuroepitela (NE) i predstavlja glavi uzrok gubitka centralnog vida kod starijih osoba.
Tipični znaci AMD uključuju:
- druzu
- promene PE retine
- geografsku atrofiju (GA)
- horoidnu neovaskularizaciju (engl. choroidal neovascularisation; CNV)
- bez promene
- mali broj malih druza (prečnika < 63 mikrona)
- višestruke male druze,
- mali broj druza srednje veličine (prečnika 63 do 124 mikrona), ili
- inicijalne promene PE retine;
- veliki broj druza srednje veličine,
- najmanje jedna velika druza (prečnika ≥ 125 mikrona), ili
- žarišta geografske atrofije (GA) koja ne utiču na foveu;
Karakteriše ga jedna ili više sledećih pojava (ako nema drugih uzroka):
- lezije usled geografske atrofije (GA) koje utiču na centralno područje oka
- makularna neovaskularizacija sa različitim pojavama (odvajanje NE i/ili PE, edem NE, hemoragije, čvrsti (lipidni) eksudati i drugo, formiranje ožiljaka i atrofičnih promena)
Identifikacija pacijenata sa znacima AMD, rešavanje pitanja o taktici za dalje ispitivanje i lečenje u zavisnosti od stadijuma bolesti.
- Oftalmoskopija (od grčke reči oftalmos – oko i skopeo – posmatrati) predstavlja metodu ispitivanja unutrašnjih slojeva oka pomoću posebnih instrumenata (oftalmoskop i specijalna sočiva) koja omogućava procenu retine, optičkog diska i krvnih sudova fundusa i služi kao glavna savremena dijagnostička metoda patologije očnog fundusa.
Oftalmoskopija pod midrijazom je neophodna da se otkriju rani znaci AMD
Postoji direktna i indirektna oftalmoskopija.
- Biomikroskopija je metoda ispitivanja očnog fundusa koja uključuje upotrebu špalt lampe zajedno sa visokodioptrijskim asferičnim sočivima (dioptrija + 60,0, + 78,0, + 90,0) ili kontaktnim sočivima (kao što su Goldmanovo sočivo sa tri ogledala ili panfundus sočiva). Može se dobiti uvećana stereoskopska slika fundusa.
Optimalna metoda oftalmoskopije za dijagnostikovanje AMD
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.315
- Veličina: < 63 μm (odgovara ½ prečnika vene na ivici optičkog diska).
- Oblik: pravilan krug.
- Granice: jasne.
- Boja: žućkasta.
- Lokacija: makula, periferija, jednostruka, višestruka.
- Veličina: 63 do 124 mikrona (ne više od prečnika vene na ivici optičkog diska).
- Oblik: nepravilan krug.
- Granice: nejasne.
- Boja: žućkasta, bleda.
- Lokacija: makula.
- Veličina: 63 do 124 mikrona (ne više od prečnika vene na ivici optičkog diska)
- Oblik: nepravilan krug
- Granice: nejasne
- Boja: žućkasta, bleda
- Lokacija: makula, posteriorni segment oka
Lični podaci E.Yu. Zubkova
Inicijalne promene retinalnog pigmentnog epitela (PE):
- oblasti dispigmentacije, svetlije od okolnih retinalnih žarišta sa nepravilnim konturama, nepravilnog oblika (strelica)
Inicijalne promene retinalnog pigmentnog epitela (PE):
- oblasti dispigmentacije, svetlije od okolnih retinalnih žarišta sa nepravilnim konturama, nepravilnog oblika (strelica)
Fotografija očnog fundusa levog oka u boji. Vlasnički podaci
- Područja depigmentacije su svetla područja sa izraženim konturama (bele strelice), sa velikim vidljivim horoidalnim krvnim sudovima (plave strelice) koje ne utiču na površinu fovee.
Fotografija desnog očnog fundusa u boji. Vlasnički podaci
- Područja depigmentacije su svetla područja sa jasnim konturama (bele strelice), gde se mogu videti veliki horoidalni krvni sudovi (plave strelice) koji zauzimaju fovealnu jamu.
Nagahisa Yoshimura, Masanori Hangai OCT Atlas ISBN-13 978-3-642-38624-4 ISBN 978-3-642-38625-1 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-38625-1
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija levog očnog fundusa u boji: makula prikazuje veliki PE oko četiri puta veći od prečnika optičkog diska. Vidljiv je zarez na gornjoj termporalnoj ivici odvajanja (bela strelica). Verovatno mesto neovaskularne membrane.
- Fotografija očnog fundusa levog oka u boji: neurosenzorno odvajanje (plava strelica), hemoragija (crna strelica), veliki broj velikih druza (bele strelice)
Nagahisa Yoshimura, Masanori Hangai OCT Atlas ISBN-13 978-3-642-38624-4 ISBN 978-3-642-38625-1 (eBook) DOI 10.1007/978-3-642-38625-1
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija levog očnog fundusa u boji: neurosenzorno odvajanje (plava strelica), hemoragija (crna strelica).
Springer Medizin © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 p.31
- Fotografija desnog očnog fundusa u boji: makula pokazuje izbeljivanje retine usled edema (plava strelica).
- Tvrdi eksudati se vide iznad donje temporalne arkade na ivici zone edema retine (žuta strelica).
- Hemoragija (crna strelica).
Kolar, P., 2013, 'Classification and Clinical Features of AMD', in G. L. Giudice (ed.), Age-Related Macular Degeneration - Etiology, Diagnosis and Management - A Glance at the Future, IntechOpen, London. 10.5772/53762.
- Fotografija očnog fundusa levog oka u boji:diskoidni ožiljak
Color Atlas & Synopsis of Clinical Ophthalmology Wills Eye Institute: Retina
- Fotografija očnog fundusa levog oka u boji: diskoidni ožiljak
- Potvrda dijagnoze AMD.
- Diferencijalna dijagnoza.
- Određivanje stadijuma AMD.
- Odlučivanje o daljim strategijama lečenja i učestalost praćenja.
- Određivanje prognoze vida u zavisnosti od stadijuma otkrivene bolesti.
- Identifikovanje znakova makularne neovaskularizacije (MNV) i dokaz eksudativne MNV aktivnosti.
- Određivanje indikacija za antiangiogensku terapiju.
- Procena efikasnosti lečenja: promene u aktivnosti MNV tokom lečenja.
- Izbor antiangiogenskog režima lečenja i izbor antiangiogenskog leka na osnovu kliničkih dokaza.
- Otkrivanje znakova makularne atrofije, evaluacija prognoze vida.
Mogućnosti i razlike u odnosu na ambulantnu fazu.
- Biomikroskopija pomoću visokodioptrijskih sočiva
- Fotoregistracija
- Fundus autofluorescencija
- OCT, OCTA
- Angiografija pomoću kontrasta (fluorescein, indocijan zelena)
Biomikroskopija je metoda ispitivanja fundusa pomoću špalt lampe i visokodioptrijskih asferičnih sočiva (dioptrije + 60,0, + 78,0, + 90,0) ili kontaktnih sočiva (Goldmannovo sočivo sa tri ogledala, panfundus sočiva) Mogućnost dobijanja uvećane stereoskopske slike fundusa. Optimalna metoda oftalmoskopije za dijagnostikovanje AMD.
Fotoregistracija fundusa je snimanje slike retine oka pomoću prenosne ili fiksne digitalne retinalne kamere. Kamera vam omogućava da napravite digitalni snimak ili seriju snimaka fundusa. Funduskopski snimci se mogu koristiti za skrining bolesti retine i optičkog nerva, analizu dinamike bolesti i procenu efikasnosti terapije, uključujući i pomoću sistema veštačke inteligencije. Snimci očnog fundusa čuvaju se u bazi instrumenta i mogu se priložiti uz pojedinačnu evidenciju pacijenta u medicinskim informacionim sistemima, što omogućava procenu i upoređivanje stanja retine u svim fazama posmatranja i lečenja.
Fundus autofluorescencija (FAF) je neinvazivna metoda ispitivanja zasnovana na kapacitetu fluorofora (lipofuscin) da emituju svetlost određene talasne dužine pod ekscitacijom laserskog zračenja.
Ova metoda se koristi u multimodalnom pristupu u dijagnostici bolesti retine i optičkog nerva. Fundus autofluorescencijom se mogu otkriti promene koje nisu vidljive u oftalmoskopiji i indirektno ukazuju na funkcionalni pigmentni epitel retine.
Optička koherentna tomografija (engl. optical coherence tomography; OCT) je neinvazivna i visoko precizna metoda ispitivanja za dobijanje snimka preseka in vivo tkiva koje se ispituje. Pruža mogućnost vizuelizacije strukture retine i horoidee na mikroskopskom nivou (1–15 mikrona).
OCT trenutno predstavlja „zlatni standard“ u dijagnostici i praćenju AMD. Strukturna OCT pokazuje simptome AMD, indirektne znake neovaskularnih membrana i tomografske znake njihove eksudativne aktivnosti.
Angiografija pomoću kontrasta (fluorescentna angiografija, aguiografija sa indocijanin zelenom) ostaje „zlatni standard“ za dijagnostikovanje neovaskularne AMD.
Moguća je direktna vizuelizacija makularnih neovaskularnih membrana metodom neinvazivne optičke koherentne tomografije-angiografije koja se brzo razvija.
Optička koherentna tomografija-angiografija (engl. optical coherence tomography angiography; OCTA) je metoda koja se zasniva na identifikaciji pokretnih krvnih oblika u krvnim sudovima tokom snimanja fundusa sa naknadnim formiranjem mape vaskularnog korita.
OCTA omogućava vizuelizaciju opšte slike vaskularnog korita i izolovane slike vaskularnih pleksusa, novoformiranih krvnih sudova i abnormalnih vaskularnih struktura.
U sadašnjoj fazi razvoja oftalmologije potrebno je koristiti multimodalni pristup u dijagnostici i praćenju AMD da bi se optimalno procenio stadijum bolesti, otkrila njegova progresija i obezbedilo pravovremeno upućivanje na antiangiogensku terapiju, kao i da bi se procenila efikasnost lečenja.
Uprkos napretku u poboljšanju metoda dijagnostikovanja AMD, njeno lečenje i dalje ostaje prilično složen problem.
Prva intravitrealna injekcija antiangiogenskog leka izvršena je još 2000. godine. Od tada, intravitrealne injekcije anti-VEGF lekova uvele su revolucionarne promene u lečenju bolesti retine i trenutno predstavljaju zlatni standard lečenja pacijenata sa neovaskularnom (vlažnom) AMD.
Intravitrealne injekcije anti-VEGF lekova mogu značajno smanjiti rizik od slepila i poboljšati oštrinu vida kod pacijenata koji imaju nAMD.
Izgledi terapije direktno zavise od njenog blagovremenog započinjanja i pridržavanja optimalnog režima davanja injekcija na osnovu redovnog praćenja. Prevenciju smanjenja oštrine vida, čak i u odsustvu njenog poboljšanja, treba smatrati pozitivnom dinamikom u odnosu na prirodni tok bolesti.
Fokalna laserska koagulacija fundusa preporučuje se pacijentima sa vlažnom AMD u slučaju ekstrafovealne lokacije horoidne neovaskularizacije (engl. choroidal neovascularization; CNV) i nemogućnosti intravitrealne primene inhibitora angiogeneze za uništavanje CNV.
Fotodinamička terapija se preporučuje za vlažne oblike AMD, uključujući polipoidnu horoidnu vaskulopatiju (engl. polypoid choroidal vasculopathy; PCV), otpornu na lečenje inhibitorima angiogeneze, sa ciljem indukovanja okluzije patoloških krvnih sudova.
Kod pacijenata sa ranom AMD ne preporučuje se posebno lečenje. Preporučuje se propisivanje lekova: vitaminskih i mineralnih kompleksa koji sadrže lutein i zeaksantin, kao i polinezasićenih masnih kiselina, pacijentima sa srednjom AMD, ili u prisustvu kasne AMD na drugom oku da bi se smanjio rizik od progresije bolesti u kasni stadijum i stabilizovale funkcije vida.
Prema kliničkim smernicama za lečenje pacijenata sa AMD, terapija prve linije za vlažni oblik je intravitrealna primena inhibitora angiogeneze sa učestalošću davanja injekcija u skladu sa uputstvima za primenu leka koji se koristi.
Ranibizumab je fragment humanizovanog antitela na vaskularni endotelni faktor rasta A (VEGF-A). Selektivno se vezuje za VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165), sprečavajući njegovu interakciju sa receptorima na površini endotelnih ćelija, što dovodi do suzbijanja neovaskularizacije i proliferacije endotelnih ćelija.
Aflibercept je rekombinantni fuzioni protein koji se sastoji od fragmenata ekstracelularnih domena humanih VEGF receptora spojenih sa Fc regionom humanog imunoglobulina G. Deluje kao solubilni „receptor-mamac“ koji vezuje VEGF-A i faktor rasta placente sa većim afinitetom od njihovih prirodnih receptora i tako može inhibirati vezivanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.
Brolucizumab je humanizovani fragment antitela sa jednim lancem koji uz visoki afinitet vezuje za različite izoforme VEGF-A (posebno VEGF110, VEGF121 i VEGF165), čime se sprečava da se VEGF-A veže za receptore VEGFR-1 i VEGFR-2. Inhibiranjem vezivanja za VEGF-A, brolucizumab inhibira proliferaciju endotelnih ćelija, čime se smanjuje patološka neovaskularizacija i smanjuje vaskularna permeabilnost.
Faricimab je prvo i jedino bispecifično antitelo koje cilja dva puta patogeneze (Ang-2 i VEGF-A) za lečenje nAMD i DME. Faricimab obezbeđuje trajno poboljšanje oštrine vida i rano anatomsko dejstvo kod preko 60% pacijenata u roku od 16 nedelja lečenja*
Uprkos uspehu anti-VEGF terapije, pridržavanje čestih rasporeda primene injekcija i čestih kontrolnih pregleda prilično je teško za starije pacijente i njihove porodice, a takođe predstavlja značajno opterećenje za zdravstveni sistem zbog čestih poseta i stalnog praćenja pacijenata. Rezultat toga je veliko opterećenje lečenjem koje pogoršava rezultate metode u kliničkoj praksi u stvarnom okruženju i danas se smatra ključnim problemom antiangiogenske terapije. Alternativne opcije lečenja sa dužim intervalima između injekcija mogu smanjiti opterećenje i za pacijente i za lekare i poboljšati adherencu lečenja.
AMD je trenutno i dalje društveno značajan problem, kao glavni uzrok gubitka vida među pacijentima iz starije starosne grupe. Zahvaljujući savremenim istraživačkim metodama, naučnici mogu detaljnije da proučavaju patogenezu bolesti, što će nesumnjivo pomoći da se formiraju glavni pravci daljeg naučnog razvoja. Potraga za novim terapijskim ciljevima i kreiranje strategija lečenja u cilju maksimalnog povećanja intervala između injekcija, kao i razvoj novih tehnologija poput genske terapije i personalizovanog pristupa lečenju pacijenata smanjiće opterećenje lečenja i poboljšati njegove funkcionalne ishode u kliničkoj praksi u stvarnom okruženju.
*Kod 63% pacijenata sa nAMD, u 112. nedelji uz primenu 6,0 mg faricimaba najviše na svakih 16 nedelja (objedinjeni podaci iz studija TENAYA i LUCERNE); kod 62% pacijenata sa DME, u 96. nedelji uz primenu 6 mg faricimaba najviše na svakih 16 nedelja (objedinjeni podaci iz studija YOSEMITE i RHINE).
Reference:
1. Drolet DW, Nelson J, Tucker CE, et al. Pharmacokinetics and safety of an anti-vascular endothelial growth factor aptamer (NX1838) following injection into the vitreous humor of rhesus monkeys. Pharm Res 2000;17:1503–10
2. Federal clinical guidelines approved by the Russian Ministry of Health. "Age-related macular degeneration".
3. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocoagulation for neovascular maculopathy. Five-year results from randomized clinical trials /Archives of ophthalmology. – 1991. – Vol. 109. – P. 1109–1114.
4. TAP Study Group. Improvement after Verteporfin therapy / Archives of ophthalmology. – 2003. – Vol. 121. – P. 415.
5. Grassmann F. et al. Deep Learning Algorithm for Prediction of Age-Related Eye Disease Study Severity Scale for Age-Related Macular Degeneration from Color Fundus Photography / Ophthalmology. – 2018. – Vol. 125. No. 9. – P. 1410-1420.
6. Age-Related Eye Disease Study Research Group A randomized, placebocontrolled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8 / Archives of ophthalmology. – 2001. – Vol. 119. No. 10. –P. 1417.
7. Zajac-Pytrus HM et al. The dry form of age-related macular degeneration (AMD): the current concepts of pathogenesis and prospects for treatment / Adv Clin Exp Med – 2015. – Vol. 24. No. 6. – P. 1099-1104.
8. Carrasco J. et al. Real-World Effectiveness and Real-World CostEffectiveness of Intravitreal Aflibercept and Intravitreal Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Studies / Advances in Therapy – 2019. DOI: 10.1007/s12325-019-01147-6
9. Nguyen CL et al. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age related macular degeneration: a meta-analysis of randomized controlled trials /BMC Ophthalmology – 2018. – Vol. 30 No. 18(1). – P.130.
10. CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular agerelated macular degeneration / New England Journal of Medicine – 2011. –Vol. 364. No. 20. – P. 1897-1908
11. Sarwar S. et al. Aflibercept for neovascular age-related macular degeneration./ Cochrane Database Syst Rev. 2016. DOI: 10.1002/14651858.CD011346.pub2
12. State Register of Medicines, [Electronic resource] 07/16/2021 URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
13. Khanani AM SIERRA-AMD: A Retrospective, Real-World Evidence Study of Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration in the United States / AM Khanani, A. Skelly, V. Bezlyak et al. // Ophthalmol. Retina. – 2020. – Vol. 4, No. 2. – P. 122–133.
14. Instructions for medical use of the medicinal product Lucentis®, LSR-004567/08, amended on 15.06.20
15. Instructions for medical use of the medicinal product Eylea®, LP 003544-170419, amended on 05/28/20
16. Panos GD, Lakshmanan A, Dadoukis P, Ripa M, Motta L, Amoaku WM. Faricimab: Transforming the Future of Macular Diseases Treatment - A Comprehensive Review of Clinical Studies. Drug Des Devel Ther. 2023 Sep 18;17:2861-2873