Posle kardiovaskularnih bolesti i onkološke patologije, dijabetes melitus (DM) je treća najopasnija nozologija u svetu.
Najznačajnije komplikacije vida kod dijabetesa melitusa jesu lezije retine i krvnih sudova, kao što su dijabetesna retinopatija (DR) i dijabetesni makularni edem (DMO), što dovodi do gubitka vida i invaliditeta kod radno sposobnih pacijenata.
Ispitivanje DR je počelo 1856. godine, kada je austrijski oftalmolog Eduard Jaeger prvi put koristio oftalmoskop za skiciranje fundusa pacijenta sa dijabetesom.
Najznačajniji uzroci razvoja i progresije DR i DMO su trajanje dijabetesa, visok nivo glikemije, visok krvni pritisak i narušen metabolizam lipida. Ostali faktori rizika uključuju starost pacijenta, tip dijabetesa, sistem zgrušavanja krvi, nefropatiju i nisku fizičku aktivnost.
Hronična hiperglikemija, koja za posledicu ima brojne patofiziološke veze biohemijske i hemodinamske geneze, predstavlja inicijativni faktor u razvoju DR.
U suštini, razvoj DMO je povezan sa akumulacijom tečnosti u međućelijskom prostoru neuroepitela zbog narušavanja unutrašnje hematoretinalne barijere i neslaganja između ispuštanja tečnosti i sposobnosti pigmentnih epitelnih ćelija da je ponovo apsorbuju.
Rezultati su pokazali da je tokom 10 godina posmatranja 20% pacijenata sa dijabetesom tipa 1 i 25% pacijenata sa dijabetesom tipa 2 razvilo DMO.
Pacijenti sa T2DM generalno imaju veći rizik od makularnog edema nego pacijenti sa T1DM. Takođe je važno napomenuti da se incidenca DMO povećava sa povećanjem težine DR, dostižući 70% u proliferativnoj fazi ove komplikacije.
DM – dijabetes melitus; DR – dijabetesna retinopatija; DMO – dijabetesni makularni edem; VEGF – vaskularni endotelni faktor rasta
Reference:
1. Bikbov M.M., Fayzrahmanov R.R Macular edema as a manifestation of diabetic retinopathy. Diabetes mellitus. 2017;20(4):263–269. https://doi.org/10.14341/DM8328
2. Demidova T., Kozhevnikov A. A. Diabetic retinopathy: history, current management approaches, promising views on prevention and treatment. Diabetes mellitus. 2020;23(1):95–105.
3. Zaynullina S.A., Fayzrakhmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Diabetic macular oedema, clinic, diagnosis (literature review). East-West. 2012. p.275.
4. Astakhov Yu.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal Clinical Guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular edema – 2013.
5. Daruich A, et al., Mechanisms of macular edema: Beyond the surface. Prog Retin Eye Res. 2018 Mar;63:20–68.
6. Shin E.S. et al., Diabetes and retinal vascular dysfunction. J Ophthalmic Vis Res. 2014 Jul–Sep;9(3):362–73.
7. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med 372(13):1193–1203, 2015.
8. White NH, Sun W, Cleary PA. Effect of prior intensive in type 1 diabetes on 10-year progression retinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents. Diabetes. 2010; 59: 1244–1253.
9. Klein R, Klein BE, Moss SE et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984; 91: 1464–1474.
10. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmology. – 1986. – Vol. 73, No. 7. – P. 989–997.
Predviđa se da će bolesti retine povezane sa dijabetesom postati epidemijske u narednim decenijama. Incidenca dijabetes melitusa se već naglo povećala što je posledično dovelo i do povećanja učestalosti bolesti retine.
U svetu ima 93 miliona ljudi sa dijabetesnom retinopatijom (DR) i 21 milion sa dijabetesnim makularnim edemom (DMO), ali očekivano povećanje incidence dijabetesa povećaće prevalencu DMO na 100 miliona slučajeva do 2030.
Prema epidemiološkoj studiji WESDR, uz trajanje dijabetesa melitusa (DM) tipa 1 više od 20 godina, incidenca DR dostiže skoro 100%, uz potpuni gubitak vida kod svakog 30. pacijenta.
Kod slučajeva dijabetesa tipa 2 (DM2), oko 2/3 pacijenata ima DR oko 20 godina nakon nastupanja bolesti, pri čemu se petina pacijenata javlja u proliferativnoj fazi.
DMO je klinički identifikovan u biomikroskopiji fundusa kao zadebljanje retine ili prisustvo čvrstih eksudata unutar područja jednakog jednom prečniku optičkog diska centriranog u fovei.
Čvrsti eksudati nastaju difuzijom kroz zidove mikroaneurizmi i dilatirane segmente kapilara sa plazmom i njihovim taloženjem u retini.
Postoje fokalni, difuzni, mešoviti i ishemijski oblici DMO.
Zasebno se može istaći „klinički značajan edem makule (engl. clinically significant macular oedema; CSMO)“, koji se koristi kao standard za određivanje indikacija za početak laserske terapije. Koncept CSMO uključuje sledeće izmene6:
- Zadebljanje retine u području od 500 μm u centru makule;
- Prisustvo tvrdih eksudata u zoni od 500 μm u centru makule u kombinaciji sa zadebljanjem retine (isključujući rezidualne čvrste eksudate nakon razrešavanja makularnog edema);
- Zadebljanje retine od najmanje 1 prečnika optičkog diska kada je odvojen od centra makule unutar 1 prečnika diska.
Primenjuje se i klinička klasifikacija DMO koja uzima u obzir samo stepen zahvaćenosti centra makule u patološkom procesu.
Standardni oftalmološki pregled obuhvata: vizometriju, biomikroskopiju, tonometriju i oftalmoskopiju sa visokodioptrijalnim asferičnim sočivom ili Goldmannovim kontaktnim sočivom. Dodatni testovi se obavljaju da bi se identifikovao čitav spektar anatomskih promena u retini koje su karakteristične za DMO.
- Optička koherentna tomografija (OCT) vizualizuje cistična područja i depozite čvrstih eksudata i omogućava procenu stepena edema, odnosa slojeva retine, integriteta spoljašnje hematoretinalne barijere i indirektnu procenu stepena ishemije. OCT se može koristiti za skrining, klasifikaciju, praćenje i procenu efikasnosti terapije za DMO.
- OCT angiografija (OCTA) pruža nove mogućnosti za brzu i neinvazivnu procenu makularnih sudova. OCTA omogućava vizualizaciju sudova u površinskom i dubokom pleksusu, identifikaciju mikroaneurizmi i procenu stepena ishemije.
- Fluoresceinska angiografija (FAG) omogućava procenu krvnih sudova retine, otkrivanje promena kao što su mikroaneurizme, intraretinalne mikrovaskularne abnormalnosti i neovaskularizacija, a takođe pokazuje stepen transudacije kroz patološki izmenjene krvne sudove.
- Ultrazvuk oka može otkriti poremećaj vitreoretinalnih interakcija i preporučuje se svim pacijentima sa dijabetesnim retinalnim lezijama i nedostatkom transparentnosti optičkih medijuma.
Reference:
1. Leasher JL, et al. Global Estimates on the Number of People Blind or Visually Impaired by Diabetic Retinopathy: A Meta-Analysis from 1990 to 2010. Diabetes Care. 2016; 39:1643-9.
2. Yau JWY, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global Prevalence and Major Risk Factors of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care. 2012; 35: 556-564.
3. Astakhov Y.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal clinical guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular oedema – 2013.
4. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: report on the data of the federal register of diabetes. – 2017. – Vol. 20. – No. 1. – P. 13−41.
5. Bresnick G.H. Diabetic macular edema // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 73, № 7. - P. 989-997.
6. Early. Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 2. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema// Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, № 7. - P. 761-774.
7. International Council of Ophthalmology, Guidelines for Diabetic Eye Care, 2017.
8. Eye health and diabetes. Guidance for Healthcare Professionals. IDF and the Fred Hollows Foundation. – Brussels, Belgium. – 2017. – 40 pages.
9. Ophthalmology: National Guidelines/Ed. S.E. Avetisov, E.A. Yegorov, L.K. Moshetova, V.V.Neroev, Kh.P. Takhchidi. – 2nd Edition – Moscow: GEOTAR-Media, 2018. – 904p. – (“National Guidelines” series).
10. International Council of Ophthalmology. Guidelines for Diabetic Eye Care. 2017. – 40 p.
11. American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Patterns Committee. Preferred Practice PatternR Guidelines. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation. San Francisco, CA: AAO (2005). Dostupno na: http://www.aao.org/ppp.
12. Schields М.В. Glaucoma in diabetic patients / Ocular problems in diabetes mellitus //Blackwell Scientific Publ. – Boston. – 1992. – P. 307-319.
Anti-VEGF lekovi su trenutno prva linija lečenja dijabetesnog makularnog edema (DME) koji zahvata centar makule.
Kod DME važnu ulogu ima prevencija – skrining i identifikacija faktora rizika (hiperglikemija, arterijska hipertenzija, dislipidemija), jer to usporava progresiju dijabetesne retinopatije (DR) i dijabetesnog makularnog edema (DME).
U prisustvu klinički značajnog DME, preporučuju se intravitrealne injekcije inhibitora angiogeneze ili glukokortikosteroida (GCS) u obliku implantata za intravitrealnu primenu eventualno u kombinaciji sa laser fotokoagulacijom retine (LRC).
Anti-VEGF lekovi su trenutno prva linija lečenja za DME koji zahvata centar makule
Laser fotokoagulacija retine (engl. laser retinal photocoagulation; LRC) je osnova lečenja DME od ranih 1980-ih godina. Najveća oftalmološka studija koja je potvrdila efikasnost LRC-a kao terapije za dijabetesnu makulopatiju je bila studija ETDRS.
Fokalna laser fotokoagulacija retine (engl. focal laser coagulation; FLC) može se koristiti za DME bez centralne zahvaćenosti. FLC se ne primenjuje na lezije unutar 300–500 µm od centra makule. Laser fotokoagulacija sprečava dalji gubitak vida, ali ne poboljšava vid.
Intravitrealna primena glukokortikosteroida (GCS) u obliku implantata preporučuje se kod pacijenata sa DME otpornim na inhibitore angiogeneze i laserski tretman, posebno u slučajevima pseudofakije.
Prilikom intravitrealne primene inhibitora angiogeneze ili GCS u obliku implantata treba uzeti u obzir potencijalni rizik od komplikacija, kao što su infektivni i neinfektivni endoftalmitis, jatrogena katarakta, hemoftalmus, odvajanje retine, povišen intraokularni pritisak i drugo.
U prisustvu DME kod geneze trakcije, kao i kod proliferativne DR zakomplikovane organizovanim hemoftalmusom, trakcionim (ili trakciono-regmatogenim) odvajanjem retine uz zahvatanje makularnog područja, preporučuje se hirurško lečenje – vitrektomija.
Postoje dokazi o efikasnosti vitrektomije uz uklanjanje unutrašnje granične membrane (engl. internal limiting membrane; ILM), što doprinosi značajnoj regresiji edema retine u makuli, stabilizaciji, a u nekim slučajevima i poboljšanju vidnih funkcija.
Vitrektomija uz uklanjanje ILM utiče samo na jednu od veza u patogenezi DME, stoga je preporučljivo koristiti je u kombinaciji sa drugim vrstama terapija za DME.
Uprkos dokazanoj efikasnosti postojećih anti-VEGF agenasa, česte posete klinici i ciklična primena injekcija stvaraju veliko opterećenje lečenja što pogoršava rezultate metode u realnoj kliničkoj praksi i danas se smatra ključnim problemom antiangiogenske terapije 15. Pored toga, pacijent i zdravstveni sistem se suočavaju sa drugim izazovima u lečenju:
- potreba za redovnim praćenjem relativno kratkog trajanja terapeutskog dejstva postojećih lekova;
- mogućnost razvoja tahifilakse ili rezistencije u kontekstu višestrukog ponavljanja IVVI;
- ograničena dostupnost lečenja zbog visokih troškova lečenja;
- moguće komplikacije i slučajevi slabe podnošljivosti terapije.
Iz tog razloga nastavljaju se istraživanja radi pronalaženja novih metoda lečenja, čiji je glavni cilj povećanje trajanja terapeutskog dejstva uz održavanje ravnoteže između efikasnosti i bezbednosti.
Reference:
1. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiology of diabetes mellitus in the Russian Federation: report on the federal register of diabetes // Diabetes mellitus. - 2017. - Vol. 20. - No. 1. - P. 13−41.
2. Zainullina S.A., Faizrakhmanov R.R., Yarmukhametova A.L. Diabetic macular edema, clinical picture, diagnosis (literature review). East-West. 2012. p.275.
3. Astakhov Yu.S., Zaitseva O.V., Okhotsimskaya T.D. et al. Federal clinical guidelines. Diagnosis and treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular edema – 2013.
4. Leasher JL, et al. Global Estimates on the Number of People Blind or Visually Impaired by Diabetic Retinopathy: A Meta-Analysis from 1990 to 2010. Diabetes Care. 2016; 39:1643-9.
5. Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: pathophysiology, screening, and novel therapies. Diabetes Care.2003;26(9); 2653-2664.
6. White NH, Sun W, Cleary PA. Effect of prior intensive in type 1 diabetes on 10-year progressionretinopathy in the DCCT/EDIC: comparison of adults and adolescents. Diabetes. 2010; 59: 1244-1253.
7. Klein R, Klein BE, Moss SE et al. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IV. Diabetic macular edema. Ophthalmology. 1984; 91: 1464-1474.
8. Funatsu H., Noma H., Mimura T. et al. Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2009;116(1): 73-79.
9. Early. Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 2. Treatment techniques and clinical guidelines for photocoagulation of diabetic macular edema // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, No. 7. - P. 761-774.
10. Cohen SR, Gardner TW. Diabetic Retinopathy and Diabetic Macular Edema. Developments in ophthalmology. 2016; 55:137-146.
11. Shields M.V. Glaucoma in diabetic patients / Ocular problems in diabetes mellitus //Blackwell Scientific Publ. – Boston. – 1992. – P. 307-319.
12. International Council of Ophthalmology. Guidelines for Diabetic Eye Care. 2017. – 40 p.
13. American Academy of Ophthalmology Preferred Practice Patterns Committee. Preferred Practice PatternR Guidelines. Comprehensive Adult Medical Eye Evaluation. San Francisco, CA: AAO (2005). Dostupno na: http://www.aao.org/ppp.
14. Diabetic Retinopathy PPP 2019, Diabetic retinopathy and diabetic macular oedema pathways and management: UK Consensus Working Group 2020, EURORETINA 2017
15. Wang W, Lo AC. Diabetic retinopathy: pathophysiology and treatments. Int J Mol Sci. 2018;19(6). pii:E1816.
16. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network: Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med372(13):1193-1203, 2015.
17. Instructions for medical use of the medicinal product Lucentis®, LSR-004567/08, izmenjeno i dopunjeno 15.6.2020.
18. Instructions for medical use of the medicinal product Eylea®, LP 003544-170419, izmenjeno i dopunjeno 28.5.2020.
19. State Register of Medicines, [elektronski izvor] 07/16/2021 URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx
20. Aderman CF, Garg SJ, Intravitreal anti-VEGF injection treatment algorythms for DME, [elektronski izvor] 16.7.2021. URL: https://retinatoday.com/pdfs/0717RT_Cover_Garg.pdf
21. AAO, Treat-and-Extend Strategy, Is There a Consensus? [Elektronski izvor] 16.7.2021. URL: https://www.aao.org/eyenet/article/treat-extend-strategy-is-there-consensus
22. ETDRS, Ophthalmology, 1991 May;98(5 Suppl):741-56. doi: 10.1016/s0161-6420(13)38009-9
23. International Council of Ophthalmology, Guidelines for Diabetic Eye Care, 2017.
24. Ophthalmology: national guide / ed. S.E. Avetisov, E.A. Egorov, L.K. Moshetova, V.V. Neroev, Kh.P. Takhchidi. – 2nd ed. – M.: GEOTAR-Media, 2018. – 904 p. – (Series “National Guidelines”).
25. Saharinen P et al, Nat Rev Drud Discov 2017; 16(9):635-661
26. Panos GD, Lakshmanan A, Dadoukis P, Ripa M, Motta L, Amoaku WM. Faricimab: Transforming the Future of Macular Diseases Treatment - A Comprehensive Review of Clinical Studies. Drug Des Devel Ther. 2023 Sep 18;17:2861-2873.
27. Heier JS, et al. Lancet. 2022;399(10326):729-40.
28. Wykoff CC, et al. Lancet. 2022;399(10326):741-755.
29. Regula JT et al. EMBO Mol Med 2016;8:1265–88.
30. Regula JT et al. EMBO Mol Med. 2019;11(5):e10666.